genética

Conocer los mecanismos por los que el cáncer renal aparece y se desarrolla puede suponer ir un paso por delante de esta enfermedad, aumentando así las posibilidades de luchar contra ella. Científicos de varios países han estudiado los defectos genéticos presentes en el núcleo de los tumores de riñón y han logrado identificar a los implicados en los primeros estadios del desarrollo del cáncer, lo que podría convertirlos en diana de nuevas terapias.

Desvelan-los-defectos-geneticos-implicados-en-el-inicio-del-cancer-de-rinon_image_380La revista Nature Genetics ( doi:10.1038/ng.2891 ) ha publicado los resultados de un estudio, liderado por la organización Cancer Research UK del Reino Unido y en el que también participan expertos del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), que analiza los defectos genéticos presentes en el núcleo de los tumores de riñón.

Los científicos analizaron el complejo escenario genético presente en los tumores de diez pacientes de cáncer renal y encontraron solo dos defectos genéticos que estaban presentes en todas las muestras obtenidas del mismo tumor. Y, lo que es más importante, eran estos dos defectos los que estaban implicados en el inicio del cáncer.

Más allá de estas mutaciones que componen el tronco del tumor, por sus regiones se extienden, como si fuera un árbol, numerosas ramas. Casi tres cuartos de los defectos encontrados son únicos para cada una de las ramas, una variabilidad enorme que hace muy difícil estudiar la genética de un tumor a partir de una muestra o biopsia única.

Los investigadores creen que este conocimiento puede ser útil para predecir las rutas genéticas de los tumores en progresión

Esto explica por qué los médicos no cuentan con una visión global de la enfermedad en pacientes con este tipo de tumores, y también por qué ciertos tratamientos no son tan efectivos como se espera al atacar solo a una de las ramas, mientras el resto crece y coloniza el espacio liberado.

Frenar la progresión de los tumores

El estudio también ha encontrado similitudes en las rutas evolutivas elegidas por cada una de las ramas, tanto dentro del tumor de cada paciente como entre distintos afectados. Los investigadores creen que este conocimiento puede ser útil para predecir las rutas genéticas de los tumores en progresión, lo que podría servir, a su vez, para diseñar nuevas estrategias terapéuticas que limiten ese crecimiento.

Los científicos aseguran haber alcanzado, con su trabajo, «una visión fascinante de la evolución genética de los tumores», que abre las puertas a importantes avances en el conocimiento y tratamiento del cáncer. «En primer lugar, necesitamos maneras de atacar los defectos que inician el proceso y que se encuentran en el tronco del desarrollo evolutivo. Si además logramos entender las rutas evolutivas que están predeterminadas en el progreso tumoral, podremos mantenernos un paso por delante de la enfermedad».

El equipo que ha participado en el estudio está formado por investigadores del London Research Institute, del Hospital Royal Marsden y del University College London Cancer Institute –los tres británicos-, del MD Anderson Cancer Center de Houston (Estados Unidos) y del IBBTEC, centro mixto del CSIC, la Universidad de Cantabria y Sodercan.
febrero 3/201(SINC)

Marco Gerlinger, Stuart Horswell, James Larkin, Andrew J Rowan, Max P Salm, Ignacio Varela.Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing.Nature Genetics.2 Feb 2014.

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El gen MAX está inactivado genéticamente en el cáncer de pulmón de célula pequeña y su restitución reduce muy significativamente el crecimiento celular. Este nuevo hallazgo pone de manifiesto que MAX actúa como un gen supresor de tumores en uno de los tipos de cáncer pulmonar más agresivos y con peor pronóstico.

Investigadores del grupo de Genes y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) han descubierto que el gen MAX está inactivado genéticamente en el cáncer de pulmón de célula pequeña y que su restitución reduce muy significativamente el crecimiento celular.

Este hallazgo, publicado en la revista Cancer Discovery ( doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0799), pone de manifiesto que MAX actúa como un gen supresor de tumores en uno de los tipos de cáncer pulmonar más agresivos y con peor pronóstico.

Además de identificar el papel supresor tumoral de MAX en cáncer de pulmón, el grupo dirigido por Montse Sánchez-Cespedes ha observado una relación funcional entre este gen y otro supresor tumoral, BRG1.

Así, BRG1 regula la expresión de MAX. No obstante, la conexión funcional es todavía más compleja. Por una parte, la presencia de BRG1 es necesaria para que MAX pueda activar muchas de sus dianas, incluyendo genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y genes de diferenciación neuroendocrina.

Por otra parte, la eliminación de BRG1 en células cancerosas que no tienen MAX produce mortalidad celular, lo que sugiere una interacción letal sintética entre ambas proteínas. Esto sucede únicamente en líneas celulares de cáncer pulmón con mutaciones en MAX y no en aquellas otras que tienen activación de los oncogenes MYC.

Esta interacción del tipo letal sintético es especialmente relevante desde el punto de vista clínico ya que inhibidores de la actividad de BRG1 podrían constituir una terapia efectiva en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña con mutaciones inactivadoras en MAX.

El equipo de Sánchez-Cespedes ha identificado varios genes alterados en cáncer pulmonar. Entre ellos destaca BRG1 (también denominado SMARCA4) que está inactivado de forma general en muchos tipos de cáncer.

El grupo había demostrado previamente que la pérdida de BRG1 está íntimamente relacionada con la activación de MYC. Ambas alteraciones son mutuamente excluyentes y actúan permitiendo la pérdida de diferenciación celular durante el desarrollo de cáncer de pulmón.

El nuevo descubrimiento apoya la existencia de una conexión funcional entre el complejo SWI/SNF y los complejos MYC/MAX en el control de la diferenciación celular y el desarrollo del cáncer de pulmón.
enero 9/2014 (SINC)

Romero OA, Torres-Diz M, Pros E, Savola S, Gomez A, Sanchez-Cespedes M.MAX inactivation in small-cell lung cancer disrupts the MYC-SWI/SNF programs and is synthetic lethal with BRG1. Cancer Discov. 2013 Dic 20.

Romero OA, Sanchez-Cespedes M.The SWI/SNF genetic blockade: effects in cell differentiation, cancer and developmental diseases. Oncogene. 2013 Jun 10.

Romero OA, Setien F, John S, Gimenez-Xavier P, Gómez-López G, Sanchez-Cespedes M.The tumour suppressor and chromatin-remodelling factor BRG1 antagonizes Myc activity and promotes cell differentiation in human cancer.EMBO Mol Med. 2012 Jul;4(7):603-16.

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Más de 80 «errores de ortografía» genética pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama, próstata y ovario, según una investigación internacional llevada a cabo en el marco del Estudio de Colaboración Oncológica Gene-ambiental (COG), un consorcio de la Unión Europea.

En última instancia, los científicos confían en entender cómo se desarrollan estos tumores y así generar nuevos tratamientos. Las principales conclusiones se publican en cinco artículos de un número especial sobre factores de riesgo genético para el cáncer, en Nature Genetics.

Los cinco estudios tuvieron en cuenta a 100 000 pacientes con cáncer de mama, ovario o próstata y 100 000 individuos sanos. Los científicos realizaron análisis genéticos de todos los participantes y se estudió la atmósfera de bases nitrogenadas A, G, C y T en 200 000 secciones seleccionadas de la cadena de ADN.

Cuando los pacientes con cáncer presentaban composiciones muy distintas en comparación con los controles sanos, las diferencias se consideraron relevantes para el riesgo de la enfermedad. Las alteraciones pueden ser descritas como un «error de ortografía genética», donde A, G, C o T se han reemplazado por otra carta. Este «error ortográfico» se llama polimorfismo de un solo nucleótido (SNP).

Para el cáncer de mama, los investigadores encontraron 49 errores tipográficos genéticos o SNP, que es más del doble del número previamente encontrado. En el caso del cáncer de próstata, descubrieron otras 26 desviaciones, lo que significa que un total de 78 SNP pueden estar relacionados con la enfermedad, mientras que para los tumores de ovario, se identificaron ocho SNP relevantes.

«Un hallazgo igualmente importante es que hemos identificado cómo muchos SNP podrían influir en el riesgo de cáncer de mama y de próstata, respectivamente. También tenemos una imagen de los lugares del genoma en los que debemos buscar en futuros estudios», señala Per Hall, profesor en el Instituto Karolinska de Suecia y coordinador del consorcio.
noviembre 8/2013 (JANO.es)

Kyriaki Michailidou, Per Hall, Anna Gonzalez-Neira, Maya Ghoussaini, Joe Dennis, et al. Large-scale genotyping identifies 41 new loci associated with breast cancer risk. Nature Genetics 45, 353-361. doi:10.1038/ng.2563 .

Más:

Multiple independent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer

Genome-wide association studies identify four ER negative–specific breast cancer risk loci

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Las personas que sucumben a infecciones respiratorias y sufren lesión pulmonar pueden estar padeciendo una enfermedad genética infrecuente, revelaron investigadores.

La enfermedad tal vez ayude a explicar la debilidad del sistema inmunitario en un grupo de pacientes que hasta ahora ha desconcertado a muchos médicos.

El descubrimiento provino de una investigación realizada en personas con inmunodeficiencia.

Investigadores de la Universidad de Cambridge descubrieron una mutación genética única que afectaba a 17 pacientes, quienes padecían infecciones respiratorias graves y eran vulnerables a la lesión pulmonar.

La enfermedad se ha denominado síndrome de PI3K activada (APDS). La PI3K es una enzima que debe regular a las células inmunitarias, pero en pacientes con el síndrome está constantemente activa e interfiere en la capacidad del sistema inmunitario para proteger contra la infección.

Los hallazgos fueron comunicados anoche en Science (DOI:10.1126/science.1243292 ).

Ya se han investigado fármacos para atacar la enzima y en la actualidad se están valorando como un tratamiento de la leucemia. Esto podría significar un tratamiento de la enfermedad genética que ya está disponible.

El investigador Dr. Sergey Nejentsev, de la Universidad de Cambridge, dijo: «Los pacientes con esta mutación tienen un defecto en las células inmunitarias, de manera que su protección de las infecciones es débil e ineficiente».

Añadió: «Una prueba genética simple puede decirnos si el paciente tiene o no la mutación. Creemos que se identificarán ahora a muchos más pacientes con APDS en todo el mundo».

La investigadora posdoctoral Alison Condliffe dijo: «Estamos muy entusiasmados ante la perspectiva de utilizar estos fármacos para ayudar a los pacientes con APDS. Consideramos que pueden restablecer las funciones de las células inmunitarias y de esta manera reducir las infecciones y evitar el daño pulmonar».
octubre /21 /2013 (Mecenter.com)

Angulo I, Vadas O, Garçon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Nejentsev S.Phosphoinositide 3-Kinase δ Gene Mutation Predisposes to Respiratory Infection and Airway Damage.Science 17 de oct de 2013.

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Una mutación genética surgida hace entre 30 mil y 50 mil años pudo ser la causa de que los hombres del sur de Europa tengan la piel clara, publica la revista especializada Molecular Biology and Evolution ( doi: 10.1093/molbev/mst158).

El estudio refiere que el gen MC1R determina que el ser humano tenga una piel más o menos oscura y un característico color de pelo.

Este gen, que regula la síntesis de la melanina, es mucho más diverso en las poblaciones euroasiáticas que en las africanas, señala el análisis.

Los investigadores estimaron la aparición de la mutación después de que el homo sapiens saliera de África.

Según la publicación, el cambio pudo resultar muy beneficioso en la adaptación al nuevo medio pues la piel clara facilita la síntesis de vitamina D, muy necesaria cuando la radiación ultravioleta es más baja con respecto al continente madre.

Los resultados también demuestran que esa mutación está asociada a una mayor susceptibilidad al melanoma, el tipo de cáncer de piel más peligroso.

Sobre el tema, el concepto de blanco, como raza, surge en 1781 de la mano de Johan Blumembach, quien propuso la denominación raza caucásica o caucasoide para la población europea.

Este investigador desarrolló una hipótesis según la cual la gente de piel clara se habría originado o dispersado en las tierras frías de las montañas del Cáucaso, en Asia.
octubre 4/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

C Martínez-Cadenas, S López, G Ribas, C Flores, O García, S Alonso. Simultaneous purifying selection on the ancestral MC1R allele and positive selection on the melanoma-risk allele V60L in South Europeans . Mol Biol Evol. Sept 17, 2013

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Un equipo de especialistas en Genética, Oncología y Pediatría de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) ha participado en una investigación internacional donde se identifican ciertos marcadores genéticos asociados al desarrollo del osteosarcoma.

Las conclusiones del trabajos aparecen en Nature Genetics. El grupo de la CUN, coordinado por Ana Patiño García, directora del Laboratorio de Pediatría del centro hospitalario, e integrado por Luis Sierrasesúmaga Ariznavarreta (director de Pediatría) y Fernando Lecanda Cordero (Oncología del CIMA de la Universidad de Navarra), ha contribuido al estudio con el análisis de 93 pacientes. Es una de las instituciones que, de forma particular, más casos ha incorporado al trabajo y el único hospital español participante. En total, el número de sujetos estudiados asciende a 941 y los controles con los que se han comparado se cifran en 3291. La investigación está impulsada y dirigida por Sharon Savage, del Instituto Nacional del Cáncer, en Bethesda, y en ella han participado 24 centros de todo el mundo.

La incidencia del osteosarcoma, el tumor óseo primario más común en niños y adultos jóvenes, se sitúa entre una y tres personas al año por millón de habitantes, sobre todo entre los 10 y los 30 años. El principal interés del estudio radica en que «permitiría identificar, en personas libres de tumor, la existencia de factores de susceptibilidad. Conseguiríamos así adelantarnos a la enfermedad, estar atentos a los síntomas en las personas de alto riesgo», aclara Patiño.

Estudio del genoma
«El hallazgo principal es la identificación de dos localizaciones genéticas: el brazo corto del cromosoma 6 y  el brazo corto del cromosoma 2. Hemos descubierto dos asociaciones con el osteosarcoma muy significativas. Si bien en el cromosoma 2 no hallamos aún el gen que pudiera estar relacionado con el origen de la enfermedad, en el 6 (6p21.3) sí hemos encontrado un gen, GRM4, que podría estar relacionado con la causa del osteosarcoma». El GRM4 codifica un receptor de glutamato implicado en las vías intracelulares de señalización y en la inhibición de la vía de AMPc, «por lo que nos parece coherente que su alteración pueda estar vinculada con el desarrollo del osteosarcoma. De hecho, hay estudios previos en animales que dan pistas sobre la importancia de la vía de AMPc en el desarrollo del tumor. Los resultados de estos trabajos preliminares corroboran la importancia de este gen en la formación, regulación y diferenciación celular y en la formación y resorción ósea, tanto en osteoblastos como en osteoclastos. De ahí que pensemos que existen indicios sólidos de que este marcador genético pueda jugar un papel muy significativo en el desarrollo del tumor».
octubre 4/2013 (Diario Médico)

Sharon A Savage, Lisa Mirabello, Zhaoming Wang, Julie M Gastier-Foster, Richard Gorlick, et al. Genome-wide association study identifies two susceptibility loci for osteosarcoma. Nature Genetics 2013, doi:10.1038/ng.2645.

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Investigadores del Instituto Wellcome Trust Sanger, en Reino Unido, han identificado los sellos o firmas genéticas producidas por procesos que dañan el ADN y que han causado el cáncer.

El estudio ofrece el primer compendio exhaustivo de los procesos de mutación que impulsan el desarrollo del tumor. En conjunto, estos procesos mutacionales explican la mayoría de las alteraciones genéticas encontradas en los 30 tipos de cáncer más comunes. Esta nueva comprensión del desarrollo del tumor podría ayudar a tratar y prevenir una amplia gama de este tipo de enfermedad.

En la investigación, se analizaron 7042 genomas de personas con los tipos de cáncer más comunes. Los resultados mostraron más de 20 firmas de los procesos que mutan el ADN y que identifican el proceso biológico subyacente responsable. Además, todos los tipos de cáncer contenían dos o más firmas, lo que refleja la variedad de procesos que trabajan simultáneamente durante el desarrollo del cáncer.

Asimismo, averiguaron que para cada tipo de cáncer existen diferentes números de procesos mutacionales. Por ejemplo, se producen dos procesos mutacionales en el desarrollo de cáncer de ovario mientras que se producen seis procesos en el desarrollo de cáncer de hígado. Algunas de las firmas mutacionales se encuentran en múltiples tipos de cáncer, mientras que otros se limitan a un solo tipo de cáncer.

Por otra parte, el estudio también mostró que 25 cánceres tenían firmas derivadas de procesos mutacionales relacionados con la edad, independientemente de los 30 tipos más comunes. Además descubrieron otra firma provocada por defectos en la reparación del ADN como consecuencia de mutaciones en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA1 y 2, los cuales se encontraron en los cánceres de mama, ovario y páncreas.

El equipo de investigación también descubrió un notable patrón de mutación en el cáncer de mama, mediante el cual pequeñas regiones del genoma son invadidas por mutaciones. Este proceso, conocido como kataegis, resultó estar presente en la mayoría de los cánceres.

El equipo encontró que una familia de enzimas mutantes, las APOBEC, que se vincularon a más de la mitad de los tipos de cáncery que pueden activarse en respuesta a las infecciones virales. Los investigadores sugieren que las firmas pueden ser daños colaterales del genoma humano producidos por las acciones de las enzimas, que intentan proteger a las células de los virus. Los investigadores sugieren que el inicio de kataegis también puede estar relacionado con la activación de enzimas APOBEC.
agosto 14/2013 (Diario Médico)

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