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Inhibición de la proteína BRD4 erradicaría el tumor maligno de la vaina del nervio periférico

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Inhibición de la proteína BRD4 erradicaría el tumor maligno de la vaina del nervio periférico

Un nuevo estudio, publicado en Cell Reports ( doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.001.), revela que un tipo de cáncer muy raro y mortal llamado tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST en sus siglas en inglés) puede ser completamente erradicado inhibiendo la acción de la proteína BRD4.

«Este estudio identifica un potencial nuevo objetivo terapéutico para combatir el MPNST, un tipo de cáncer incurable que, normalmente, es fatal», explica Lu Le, profesor de Dermatología en el Centro Médico UT Southwestern (EEUU). «Los descubrimientos también proporcionan una visión importante sobre lo que causa el desarrollo de este tumor».

La mitad de los casos de MPNST se dan en pacientes con un trastorno genético denominado neurofibromatosis tipo 1. El tratamiento más común es la extirpación, pero debido a su localización muchas veces es imposible. Además, la radio y la quimioterapia no suelen ser muy efectivas, por lo que la tasa de supervivencia de cinco años en estos pacientes es del 50 %.

Estudiando los cambios en las células cuando evolucionaron en células cancerosas de MPNST, los investigadores pudieron determinar que la expresión de BRD4, un bromodominio que se une al ADN para regular la activación de los genes, está en unos niveles altos inusuales en las células cancerosas.

Esto está causado por la proteína BCL-2 que evita la muerte de estas células. Sin embargo, cuando los investigadores inhibieron la proteína BRD4 en los ratones, tanto genética como farmacológicamente al administrar un componente llamado JQ1, el tumor disminuyó.

«Estos tratamientos suprimieron el crecimiento del tumor y provocaron la muerte de las células. Por eso, la inhibición de la BRD4 es muy efectiva contra el MPNST y puede representar un cambio de paradigma en la terapia para estos pacientes», dice Le.

Además, el tipo de medicamento utilizado en los experimentos está siendo evaluado ya en ensayos clínicos en fase uno y dos para tratar la leucemia y un subtipo de cáncer de pulmón. Por su parte, la UT Southwetern está trabajando con una farmacéutica para desarrollar un inhibidor de BRD4 para realizar un ensayo clínico con pacientes con MPNST.
diciembre 27/2013 (Diario Médico)

Patel AJ, Liao CP, Chen Z, Liu C, Wang Y, Le LQ.BET Bromodomain Inhibition Triggers Apoptosis of NF1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors through Bim Induction.Cell Rep. 2013 Dic 26.

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Identifican nueva proteína relacionada con el origen de los tumores

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Dos trabajos publicados por expertos de la Universidad de Sevilla en las revistas Molecular Cell y Genes & Development muestran una nueva proteína que controla la formación de híbridos de ARN-ADN. El hallazgo abre nuevas vías para entender los mecanismos celulares de la inestabilidad genética y el origen de los tumores.

El grupo de la Universidad de Sevilla (US) dirigido por Andrés Aguilera, catedrático de Genética en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), ha demostrado que el ARN promueve la condensación de los cromosomas cuando se entrelaza con el ADN formando híbridos de ADN-ARN.

El ARN promueve la condensación de los cromosomas cuando se entrelaza con el ADN formando híbridos de ADN-ARN

A su vez, los expertos han identificado una proteína que se une al ARN y evita la formación de dichos híbridos. Ambos trabajos, publicados este mes en la prestigiosas revistas Molecular Cell y Genes & Development, abren nuevas vías de investigación sobre el origen de los tumores.

En el primer trabajo, los investigadores demuestran que en levaduras, nematodos y células tumorales humanas, los híbridos de ADN-ARN modifican la cromatina imprimiendo en el cromosoma una marca epigenética.

Esta marca, que consiste en modificaciones químicas de las histonas, los ladrillos que protegen y empaquetan las fibras de ADN, contribuye a que los cromosomas pierdan estabilidad acumulando mutaciones y aberraciones cromosómicas, como ocurre en las células tumorales.

En el segundo trabajo, en colaboración con Sergio Moreno del Instituto de Biología Funcional y Genómica del CSIC en Salamanca, los autores demuestran que la inactivación de una proteína de unión al ARN, Npl3, en levaduras provoca acumulación de híbridos de ARN-ADN, inestabilidad genética e hipersensibilidad a agentes antitumorales como la trabectedina.

El descubrimiento de este nuevo papel de los híbridos de ADN-ARN en la estructura y estabilidad de los cromosomas abren así nuevas formas para entender los mecanismos celulares de la inestabilidad genética y el origen de los tumores. Los trabajos constituyen parte de las tesis doctorales de Maikel Castellano-Pozo y José María Santos-Pereira en la Universidad de Sevilla.
noviembre 18/2013 (SINC)
José M. Santos-Pereira,Ana B. Herrero,María L. García-Rubio,Antonio Marín,Sergio Moreno,Andrés Aguilera.The Npl3 hnRNP prevents R-loop-mediated transcription–replication conflicts and genome instability.3 Genes & Dev. 2013 Nov 15. 27: 2445-2458. doi:10.1101/gad.229880.11

Castellano-Pozo M, Santos-Pereira JM, Rondón AG, Barroso S, Andújar E, Pérez-Alegre M, García-Muse T, Aguilera A.R Loops Are Linked to Histone H3 S10 Phosphorylation and Chromatin Condensation. Molecular Cell, Volume 52, Issue 4, 583-590, 07 Nov 2013. doi:10.1016/j.molcel.2013.10.006

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Científicos revelan nueva proteína para detección del cáncer

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Científicos chinos desarrollaron un nuevo método para la detección del cáncer a través de una gota de sangre, en la cual miden la concentración de una proteína celular que es superior en las personas que padecen esta enfermedad.

La investigación en la Universidad Tsinghua fue realizada por un equipo liderado por Luo Yongzhang, que identificó la proteína 90 alfa (Hsp90 alfa) como única para convertirse en un indicador biológico novedoso y preparó un kit para uso clínico.

Los niveles en ese medidor aumentan en dependencia de la progresión del cáncer y se ha convertido en un útil acercamiento para el monitoreo de ese mal y en una eficiente evaluación, explicó Luo.

Aunque en 2011 el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos presentó una lista de 31 marcadores biológicos a nivel mundial para diagnosticar tumores cancerígenos, todos fueron hallados fuera de China, por lo cual la Hsp90 alfa es la primera descubierta por científicos de este país.

La validación de la Hsp90 alfa tiene como base estudios científicos de Luo y sus colegas desde 2009.

Ellos reportaron entonces los mecanismos de secreción de proteínas por células tumorales y revelaron por primera vez la diferencia entre las versiones intracelulares y extracelulares de las mismas.

Luego de avanzar en sus estudios, Luo y su equipo colaboraron con la compañía biotecnológica Protgen Ltd para desarrollar un Kit de Detección Cuantitativa para el Hsp90 Alfa.

La cantidad de proteínas en las células de un paciente de cáncer superan las existentes en las de una persona sana, precisaron los expertos.
noviembre 20/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Lu XA, Wang X, Zhuo W, Jia L, Jiang Y, Fu Y, Luo Y.The regulatory mechanism of a client kinase controlling its own release from Hsp90 chaperone machinery through phosphorylation.Biochem J. 2013 Oct 14

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Una proteína promovida por el ejercicio físico mejora la salud del cerebro

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Una proteína cuya producción se incrementa mediante el ejercicio físico de resistencia, como correr, nadar o pedalear en una bicicleta, ha sido aislada y administrada a ratones que no hacían ejercicio físico, y el resultado ha sido la activación de genes que promueven la salud cerebral y estimulan el crecimiento de nuevas sinapsis, necesarias para el aprendizaje y la memoria.

Los llamativos resultados de esta investigación, realizada por el equipo de Bruce Spiegelman, Christiane Wrann y Michael E. Greenberg, del Instituto Oncológico Dana-Farber en Boston, dependiente de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, ayudan a explicar la capacidad que el ejercicio físico del tipo descrito tiene para mejorar la función cognitiva, particularmente en personas de edad avanzada.

Si la proteína puede ser obtenida en una forma estable e incluirse en un medicamento que resulte seguro y práctico de administrar a pacientes humanos, ello podría permitir la aplicación de mejores terapias contra la degeneración cognitiva en las personas ancianas y frenar los daños causados por enfermedades neurodegenerativas como la de alzhéimer y la de párkinson, según los investigadores.

Lo más notable es, sin duda, el hecho de que esta sustancia natural pueda ser administrada en el torrente sanguíneo y con ello se logren los mismos efectos sobre el cerebro que se consiguen mediante los ejercicios físicos de resistencia.

En una investigación anterior, el grupo de Spiegelman comprobó que la proteína, llamada FNDC5, es producida al esforzar los músculos, como sucede al correr, nadar o pedalear en una bicicleta, y se libera en el torrente sanguíneo en forma de una variante llamada irisina.

El incremento de FNDC5 estimula a su vez la expresión de una proteína, la que se conoce como Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF por sus siglas en inglés), que es esencial para la creación de nuevas sinapsis en el hipocampo, una región cerebral esencial para la memoria y el aprendizaje, y más específicamente en el giro dentado, una parte del hipocampo.
octubre 1/2013 (Diario Salud)

Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, Laznik-Bogoslavski D, Wu J, Spiegelman BM.Exercise Induces Hippocampal BDNF through a PGC-1a/FNDC5 Pathway.Cell Metab. 2013 Oct 8. doi:10.1016/j.cmet.2013.09.008

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Identifican proteína responsable del crecimiento de vasos sanguíneos perjudiciales

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El estudio muestra que, en modelos de ratón, LRG1 promueve el crecimiento de vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis.

Investigadores del Instituto de Oftalmología del University College London (UCL) de la Universidad de Londres, en Reino Unido, han descubierto una proteína, la LRG1, que estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos, y especialmente de los vasos sanguíneos «malos», aquellos que caracterizan enfermedades tan diversas como el cáncer, la degeneración macular relacionada con la edad y la artritis reumatoide, un hallazgo que publica la revista Nature.

En estas retinas enfermas, la proteína LRG1 se expresa por las células endoteliales de los vasos sanguíneos. LRG1 también está presente en los ojos de los pacientes con retinopatía diabética proliferativa, una complicación vascular de la diabetes que puede llevar a la ceguera.

El estudio muestra que, en modelos de ratón, LRG1 promueve el crecimiento de vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis, y, a la inversa, la inhibición de la LRG1 en modelos de roedores reduce el crecimiento de vasos sanguíneos perjudiciales asociados con enfermedad de la retina. Los autores del estudio sugieren que el bloqueo de la actividad de LRG1 es un objetivo prometedor para la terapia futura.

El profesor John Greenwood, autor principal de la investigación del Instituto de Oftalmología del UCL, dijo: «Hemos descubierto que una proteína secretada, LRG1, promueve el nuevo crecimiento de vasos sanguíneos y su inhibición impide un crecimiento patológico de los vasos sanguíneos en la enfermedad ocular».

«Nuestros hallazgos sugieren que LRG1 tiene un papel menos importante en el crecimiento normal de los vasos sanguíneos y por ello puede ser particularmente aplicable al «mal» crecimiento de vasos sanguíneos. Esto hace de LRG1 un objetivo especialmente atractivo para la intervención terapéutica en condiciones en las que el crecimiento de los vasos contribuye a la enfermedad», añade.

La angiogénesis es un proceso biológico fundamental que se requiere para el desarrollo, la reproducción y la reparación de los tejidos dañados, pero también juega un papel importante en muchas enfermedades en las que la neoformación de vasos pueden ser perjudicial.

Por ejemplo, en la retina incontrolada y el irregular crecimiento de vasos sanguíneos en enfermedades como la degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatía diabética puede resultar en una pérdida catastrófica de la visión. Otro ejemplo es el crecimiento de tumores cancerosos sólidos, que son dependientes de la proliferación de nuevos vasos sanguíneos y el papel importante de la angiogénesis en la artritis reumatoide, donde contribuye a la inflamación de la articulación.

Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta)

El mecanismo a través del cual LRG1 promueve la angiogénesis es mediante la modificación de la señalización de un factor de crecimiento multifuncional llamado factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). TGF-beta regula tanto el mantenimiento de los vasos sanguíneos sanos normales como el crecimiento no deseado de los vasos sanguíneos perjudiciales.

Este estudio indica que en las enfermedades de la retina la producción de LRG1 se enciende en los vasos sanguíneos, lo que provoca un cambio en la señalización de TGF-beta lejos de una vía normal de mantenimiento de los vasos sanguíneos hacia una vía que promueve el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos dañinos.

«Los estudios genéticos han revelado que el gen que codifica LRG1 se conserva en los vertebrados y este estudio confirma que el ratón y los vasos sanguíneos humanos expresan LRG1″, destaca Stephen Moss, autor principal del Instituto de Oftalmología del UCL. «Predecimos, por lo tanto, que el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos también es un proceso conservado y que el papel de LRG1 es igualmente aplicable a la angiogénesis patológica humana», añade.
octubre 3/2013 (JANO.es)

LRG1 promotes angiogenesis by modulating endothelial TGF-ß signalling

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Identifican función de proteína vinculada a desarrollo de linfomas

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Investigadores de la española Universidad de Navarra identificaron la función biológica de una proteína determinada, la FOXP1, que interviene en la progresión de linfomas.

Los científicos demostraron el rol que desempeña esa proteína en el correcto funcionamiento de la respuesta inmune y su vínculo con el desarrollo de un tipo de linfoma agresivo.

En un estudio publicado en Blood (doi: 10.1182/blood-2012-10-462846.), revista científica de la Sociedad Americana de Hematología, los especialistas explicaron que los llamados linfocitos B se reorganizan en microambientes para crear una respuesta inmune eficiente.

«Profundizamos en la relevancia funcional de la FOXP1 en los linfocitos B e investigamos su papel oncogénico en la célula de origen de la mayor parte de los linfomas», señalaron los autores principales del trabajo, dirigidos por José A. Martínez- Climent.

La investigación confirmó que esa proteína es un factor clave en la regulación de esos procesos malignos y en la formación de sus centros germinales, localizados en el bazo y los ganglios linfáticos.

«Además, participa directamente en la respuesta inmune humoral, regulando procesos de proliferación, diferenciación y reparación de ADN», refirieron los expertos.

«Esta proteína puede ser una diana terapéutica selectiva para un subgrupo de linfomas B que actualmente carece de tratamiento curativo», agregaron.

Según el estudio, los linfomas B representan el sexto cáncer más frecuente en los países desarrollados y constituyen un grupo heterogéneo de tumores variados que presentan distintas características biológicas y diferente evolución clínica.
mayo 27/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Sagardoy A, Martinez-Ferrandis JI, Roa S, Bunting KL, Aznar MA, Elemento O.Downregulation of FOXP1 is required during germinal center B-cell function. Blood. 2013 May 23;121(21):4311-20. 2013 Abr 11

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Descubren mecanismo de proteína vinculada a cáncer de próstata

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Científicos españoles identificaron un mecanismo de una proteína específica vinculada al crecimiento del tumor y las metástasis en el cáncer de próstata.

Según la revista Oncogene ( doi:10.1038/onc.2013.51 ), la proteína Prostate Tumor Overexpressed-1 (Ptov1)está fuertemente expresada en el cáncer de próstata y en las lesiones premalignas que preceden a la enfermedad.

Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Recerca, Barcelona, comprobaron que la interacción de Ptov1 y otra proteína (Rack1), activa la síntesis de proteínas de un grupo particular, en el cual destaca el oncogén c-Jun/AP1.

Este proceso provoca a su vez un aumento de la expresión de otros genes inductores de la motilidad celular, la invasión y la metástasis in vivo, refirieron los especialistas.

Tras investigar en ratas, los expertos demostraron que Ptov1 ejerce como reguladora de otras proteínas cuya función es intensificar la agresividad del tumor.

Los científicos inocularon en ratones células de cáncer de próstata con la expresión de Ptov1 muy reducida y encontraron que los tumores resultantes eran más pequeños, no expresaban el oncogén c-Jun y tardaban más en metastizar.

También corroboraron este comportamiento de la proteína en muestras procedentes de humanos con cáncer de próstata, y sugirieron que constituye una oportunidad para diseñar nuevas dianas terapéuticas.

Actualmente se desconoce como se activa la Ptov1 en las células cancerosas, pero la identificación de su mecanismo de acción permite plantear nuevas estrategias para las terapias antitumorales, sostuvo Rosanna Paciucci, coordinadora del estudio.
abril 22/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

N Marqués, M Sesé, V Cánovas, F Valente, R Bermudo, et al. Regulation of protein translation and c-Jun expression by prostate tumor overexpressed 1. Oncogene. 4 Mar 2013

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