Biología molecular

Cuando se piensa en un pez venenoso, es común acordarse de la imagen de un pez globo. En la especie así denominada –a decir verdad, un nombre popular de diversos peces del orden de los Tetraodontiformes–, el veneno está presente en la carne. Si se come su carne no tratada previamente para la extracción de la toxina, se corre peligro de muerte. El pez globo es venenoso, pero no tiene colmillos ni espinas para inyectar toxinas en sus víctimas a los efectos de inmovilizarlas. El Thalassophryne nattereri, cuyo nombre popular en portugués es ninquim, habitante de aguas poco profundas, posee todo eso. Ampliar…

Identifican dos moléculas -E-cadherina y P-cadherina- presentes en el cáncer de mama más agresivo, y que contribuyen a la diseminación de las células tumorales.

Investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (Ibec) realizaron un estudio que ha permitido descubrir un mecanismo de comunicación celular basado en leyes físicas que promueve la metástasis en cáncer.

El estudio ha sido desarrollado por un equipo dirigido por el investigador principal Xavier Trepat; Josep Samitier, director del Ibec y Enric Banda director del Área de Ciencia y Medio Ambiente de la Obra Social La Caixa.

Los resultados de la investigación han sido publicados en Nature Cell Biology

Este descubrimiento ha sido posible gracias a la combinación de nanotecnología, matemática y biología molecular, y supone una “revolución”, ya que, por primera vez, se aplica la física a la comprensión de la metástasis.

Concretamente, a la identificación de dos moléculas -’E-cadherina’ y ‘P-cadherina’- presentes en el cáncer de mama más agresivo, y que contribuyen a la diseminación de las células cancerosas.

“Estas moléculas actúan como sensores y les dan a las células la capacidad de controlar la velocidad y la distancia de su movimiento”, elemento clave para la metástasis, explica Trepat, que ha subrayado la importancia de empezar a investigar el cáncer mediante teorías físicas.

Pérdida de comunicación

El crecimiento y expansión de los tumores se debe a una pérdida de comunicación entre las células, algo que tradicionalmente se había atribuido a aspectos puramente bioquímicos: “Este estudio pone en cuestión esta visión tradicional y parte de la idea de que la comunicación física entre las células es tan importante como la química”.

Los investigadores han utilizado células epiteliales de mama para el estudio, aunque Trepat anticipa que, “probablemente, la mayoría de los cánceres epiteliales siguen el mismo funcionamiento”, por lo que ha animado a seguir investigando en este sentido.

Por de pronto, Trepat ha empezado a buscar dianas terapéuticas para las dos moléculas descubiertas junto con el Center Research UK, de Londres, con el que están investigando en ratones lo que ocurre al inhibirlas.

Según añade este experto, el descubrimiento “podría tener muchas aplicaciones en el alzhéimer y muchas enfermedades inflamatorias crónicas”, ya que en estos procesos la física tiene la misma importancia que la química.

Patente de nanotecnología

Para poder llevar a cabo este hallazgo, el Ibec ha patentado una tecnología para medir las fuerzas de las células, lo que ha permitido descubrir que una célula ejerce una fuerza de un nanonewton, una unidad 100 mil veces más pequeña que el peso de un mosquito.

Además, el Ibec ha contado con el apoyo de la Universidad Rovira i Virgili (URV) y la Universidad Politécnica de Cataluña (UPC), que han desarrollado nuevas estrategias experimentales para poder aplicar las leyes físicas al funcionamiento celular.

abril 12/ 2015 (JANO)

Las células que recubren el tracto intestinal forman una barrera crítica, proteger nuestro organismo de los miles de millones de bacterias que viven en el intestino. Las alteraciones en esta barrera son impulsadas en gran medida por una molécula de señalización única llamada factor de necrosis tumoral (TNF), cantidades elevadas de estas están asociadas con enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Los medicamentos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral se han convertido en un tratamiento eficaz para estas enfermedades, pero a pesar de su importancia clínica, todavía no está claro que desencadene un aumento en los niveles de factor de necrosis tumoral en el intestino, o cómo ese acontecimiento conduce a la aparición de la enfermedad.

Investigadores de la Universidad de Duke, Estados Unidos, han descubierto que un gen llamado uhrf1 actúa como una especie de freno molecular sobre el factor de necrosis tumoral. En ausencia de uhrf1, el factor de necrosis tumoral lanza una serie de señales inflamatorias e inmunes que inflaman y dañan el tracto digestivo.

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) son un grupo de trastornos crónicos del tracto gastrointestinal que afecta a más de 1,6 millones de estadounidenses.

Los investigadores decidieron utilizar un enfoque experimental llamado genética directa para descubrir nuevas causas de las enfermedades inflamatorias intestinales. En primer lugar, se utilizaron productos químicos para inducir mutaciones en el organismo de un modelo de elección, el pez cebra. Debido a que estos pequeños peces de acuario son transparentes en su etapa embrionaria, podía visualizar fácilmente cómo se desarrolla cualquier defecto en el intestino.

Encontraron varias cepas que muestran defectos intestinales marcados, incluyendo una barrera y fragmentos de restos celulares flotantes protectores.

A continuación, los investigadores decidieron limitar sus resultados sólo a las mutaciones implicadas en la inflamación. Debido a que la actividad del factor de necrosis tumoral es una característica de la inflamación, crearon un pez cebra cuando el gen factor de necrosis tumoral estaba activado en el organismo. Luego, los investigadores analizaron el factor de necrosis tumoral para ver si alguno de los genes mutados afectó a la expresión de esta molécula proinflamatoria importante.

Encontraron que el factor de necrosis tumoral, originalmente se producía en su mayoría por las células inmunes, también se estaba generando por las células epiteliales que recubren el intestino. Y, en segundo lugar, descubrieron que uno de los mutantes en realidad aumentaba los niveles de factor de necrosis tumoral que se producen en el tracto digestivo.

Marzo 31 / 2015 Diario Médico

Los marcadores circulantes pueden contribuir también al pronóstico, según una investigación que acomete el aneurisma de aorta abdominal.

La investigación y los tratamientos para abordar las enfermedades vasculares son algunos de los retos de la medicina ante el crecimiento de las enfermedades cardiovasculares en nuestros días. José Luis Marín Ventura, del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, ha presentado los últimos datos de su grupo en el Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba.

Marcadores circulantes
El trabajo de este equipo madrileño comprende la búsqueda de biomarcadores circulantes que puedan ayudar tanto en el diagnóstico y pronóstico de enfermedades vasculares (ateroesclerosis o aneurismas de la aorta abdominal), y presentar más tratamientos al identificar nuevas dianas terapéuticas frente a este tipo de enfermedades.

Marín ha explicado que después de realizar estudios iniciales de electroforesis bidimensional y análisis por espectrometría de masas (2 DE-MS) en muestras de sobrenadantes de placas ateroescleróticas carotídeas y arterias mamarias se observó que la disminución de HSP27 en plasma de pacientes podría servir como un biomarcador diagnóstico de ateroesclerosis, de forma similar a lo que ocurre para la proteína HSP70.

«El significado biológico de la disminución extracelular de estas HSP demuestra que podría estar asociada a la proteólisis de estas proteínas en el ambiente proteolítico de la placa ateroesclerótica, mientras que su disminución intracelular se asocia a mecanismos de inestabilidad de la placa ateroesclerótica», ha señalado el investigador y ha explicado cómo se pudo advertir que después de inducir el aumento de estas proteínas mediante un tratamiento derivado de la geldanamicina (17-dmag) hubo un efecto protector en las placas, disminuyendo la lesión, el estrés oxidativo, la inflamación y el contenido en macrófagos.

Proteína antioxidante
Por otra parte y en relación con lo anterior, Marín ha precisado que en una segunda etapa del proyecto de investigación se realizaron estudios de electroforesis bidimensional con una variación de la técnica que mejora la reproducibilidad (2-dige-MS) en muestras de células polimorfonucleares (PMN) de pacientes con aneurismas de la aorta abdominal.
En este caso, los niveles de la proteína antioxidante catalasa en PMN disminuyen.

Asimismo, «el plasma de pacientes con aneurisma de la aorta abdominal, en un estudio experimental de un modelo de aneurisma de la aorta abdominal, demostró que la administración de catalasa es capaz de prevenir la formación de aneurisma de la aorta abdominal. «Los estudios de proteómica no publicados que han usado cromatografía líquida y análisis por orbitrap en sobrenadantes de trombos de aneurisma de la aorta abdominal y en los que se han identificado diversas proteínas asociadas a procesos inmunes e inflamatorios, así como de estrés oxidativo, pueden servir para pronosticar la evolución de los pacientes con aneurisma de la aorta abdominal.

Se ha referido también a la presencia de peroxirredoxina, porque esta proteína en plasma se asocia con la evolución y con una cirugía más o menos temprana.
marzo 28/2013 (Diario Médico.com)

Científicos estadounidenses han descubierto una molécula que obliga a las células cancerígenas a comportarse como las sanas, lo que incluye su propia muerte cuando tienen algún problema, según estudio publicado.
El hallazgo podría servir como base para una nueva terapia contra el cáncer, según explicó a Efe el genetista Adrian Krainer, del laboratorio «Cold Spring Harbor» de Nueva York, y autor principal del artículo que publica la revista científica Open Biology (doi:10.1098/rsob.120133), de la Royal Society de Londres.
Los investigadores, que basaron su estudio en un tumor cerebral, descubrieron que las células cancerígenas provocan una mutación en el gen PK-M, que comienza a producir una proteína que estimula su crecimiento, a una velocidad mucho mayor que las sanas.
«Aparentemente, para que un tumor prolifere y sobreviva necesita una gran cantidad de esta proteína» que está presente sólo en las células cancerígenas, apuntó el investigador.
En el artículo publicado, Krainer presenta una molécula con la que ha logrado detener la producción de esta proteína perjudicial en un glioblastoma -un tumor cerebral-, y ha conseguido que sus células malignas vuelvan a comportarse según los patrones de una célula sana.
Esto significa también que las células del tumor volvieron a respetar la apoptosis o muerte celular programada, un proceso por el que las células con problemas provocan su propia muerte.
El científico confía en que esta molécula sirva de base para nuevos tratamientos contra todo tipo de cánceres, pero reconoce que la investigación se encuentra en una fase muy temprana y aún es necesario medir su eficacia en ratones vivos y evaluar posibles efectos secundarios.
octubre 31/2012 (EFE).-
Nota: Los lectores del dominio «sld.cu» acceden al texto completo a través de Hinari.
Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.
Zhenxun Wang, Hyun Yong Jeon, Frank Rigo, C. Frank Bennett, Adrian R. Krainer. Manipulation of PK-M mutually exclusive alternative splicing by antisense oligonucleotides. Open Biol.2046-2441  31 Oct 2012.

Que la biología molecular está centrando la investigación oncológica es un hecho constatable con un simple vistazo a los estudios científicos publicados cada día. El avance en este campo se traduce en progresos en la clínica, como la optimización de la selección de las terapias disponibles, y en expectativas de nuevos tratamientos más selectivos y eficaces.
«El diagnóstico molecular del cáncer es la llave para conseguir una terapia personalizada para cada paciente, y poder aplicar a cada enfermo un panel de drogas más amplio, de forma más inteligente y efectiva para cada tumor», ha afirmado Miguel Ángel Piris, jefe del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla y director científico del Instituto de Formación e Investigación Marqués de Valdecilla (Ifimav), que ha participado en el seminario Biología molecular del cáncer: fronteras y perspectivas, de la Universidad de Cantabria.
Según Piris, las investigaciones llevadas a cabo en su departamento en materia de diagnóstico molecular del cáncer demuestran que casi todo depende de la identificación de los marcadores morfológicos o moleculares del tumor para hacer un diagnóstico de mayor precisión y seleccionar la terapia más personalizada para cada enfermo.
«En la actualidad hay dos problemas: primero, saber cuáles son los fármacos más apropiados para cada enfermo, y segundo, poder combinar esos tratamientos entre sí de la mejor manera. Y es el diagnóstico molecular el que nos está diciendo ahora qué terapias o qué combinaciones de ellas son las mejores para cada paciente», ha advertido con rotundidad.
Genes
Piris se ha hecho eco de la importancia de estudiar los genes de cada tumor, porque «el 95 %  de los tumores son lo que llamamos cáncer esporádico, que no son resultado de una carga genética heredada, sino adquirida a lo largo de la vida del paciente».
Por ello, ha insistido en que el objetivo del diagnóstico molecular es la elaboración de terapias personalizadas. «Aún somos incapaces de curar al 45 %  de los enfermos con cáncer, lo que significa que queda mucho que aprender en el diagnóstico y la terapia».
En este sentido, ha añadido que el diagnóstico molecular complementa a otros tipos de diagnóstico, como el radiológico, el clínico y el morfológico, cuya integración es clave en la elaboración de un pronóstico final. De hecho, Piris ha abogado por un futuro investigador en el que impere la integración entre todos los agentes, como oncólogos, investigadores y farmacéuticos, entre otros, y en el que todo este esfuerzo colectivo «esté guiado con inteligencia para situar a la investigación en medio de la clínica, y enfocar los estudios a puntos clave en los que sea más fácil progresar».
Por otro lado, en este mismo curso ha participado Piero Crespo, investigador del CSIC y del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (Ibbtec), quien ha explicado la señalización anómala de las células cancerígenas y los intermediarios aberrantes presentes en la ruta de señalización RAS-ERK, que es en la que se centran actualmente las investigaciones que efectúa su equipo en la Universidad de Cantabria.
Intermediarios
Crespo ha observado que los estudios persiguen determinar cuál de los intermediarios en las rutas de señalización celular se encuentra mutado y genera señales aberrantes, es decir, «separado de los mecanismos normales por los que una célula prolifera, al recibir a través del torrente sanguíneo, y mediante hormonas, unas determinadas señales del organismo. Las células tumorales no siguen ese proceso, sino que generan ellas mismas sus propias señales para poder proliferar», ha manifestado el investigador cántabro.
Según ha señalado Piero Crespo, las diferencias entre el intermediario celular aberrante y el normal resultan «muy sutiles, por lo que buscar un fármaco que los inhiba de manera selectiva es muy complicado».
Sin embargo, este tipo de estudios ya ha conseguido mejorar el pronóstico de dos tipos de cáncer como son la leucemia mieloide crónica y el melanoma, donde el descubrimiento de inhibidores para los intermediarios que trabajan aberrantemente se ha traducido en mayor índice de curación de estas enfermedades.
Una vez hallado el intermediario que genera las señales aberrantes, la investigación avanza un paso más, y se centra, tal y como ha explicado el ponente del curso, en la búsqueda de un mecanismo que inhiba al intermediario en las células tumorales, pero no en las células normales, en donde desempeña una labor fundamental.
Julio 25/012 (Diario Médico)

Scientists around the world have been hot on the trail of a genetic mutation closely associated with some brain cancers and leukemia since the mutation’s discovery in 2008. The hunt is now yielding fruit. In the Jan. 18, 2011 issue of Cancer Cell, researchers reveal how the mutation contributes to cancer development and suggest potential ways to counter its effects.  About 75 percent of people with low-grade brain tumors and 20 percent of people with acute myeloid leukemia have a mutated version of a gene known as IDH. IDH helps cells metabolize, or eat, food. «We now know that IDH represents the most frequently mutated metabolic gene in human cancer. And that changes the landscape of cancer research in metabolism quite a lot,» said Yue Xiong, PhD, William R. Kenan Jr. professor of biochemistry and biophysics at the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. Xiong and collaborators at UNC, the University of California San Diego, and the Shanghai Medical College of Fudan University in China discovered that the IDH mutation sets off a battle inside cells between two metabolites, small molecules produced by metabolic enzymes. On the good side—the side that leads to normal cell growth—is a molecule called ?-KG. On the bad side—the side that leads to cancer—is a molecule called 2-HG. The researchers discovered that cells with the IDH mutation produce less ?-KG and more 2-HG than normal cells. 2-HG then outcompetes ?-KG, disabling a whole family of enzymes that depend on ?-KG to do their jobs in the cell. Normal cell functions break down, contributing to the development of cancer. Two of the affected enzymes are also involved in controlling gene expression, so if 2-HG wins the battle, it can also activate other genes that lead to cancer growth.  Bolstering ?-KG to help fight 2-HG could offer a new treatment option for patients with the mutation. «?-KG is a natural product of the body. So we know we can survive it, we know it’s not toxic. That gives us a window of opportunity,» said Xiong. «In terms of future therapeutic interventions for IDH-mutated tumors, there are two directions we could go,» Xiong said. «One is developing a drug that inhibits the ability of the mutant enzyme from producing 2-HG. Another is to somehow provide ?-KG back to the patients with mutated IDH to battle 2-HG.»  Such therapies would help only those cancer patients with IDH mutations. «We no longer believe there will be a single silver bullet, a drug to treat and cure all types of cancers,» Xiong said. «Instead, we are looking into the therapeutic treatment of individual types of cancer. Therefore, a specific agent that is targeting a very specific event such as tumor with mutated IDH now becomes much more valuable.»  In 2010, more than 13,000 people died from brain and other nervous system cancers, and more than 20,000 died from leukemia. A drug that helps even a portion of patients with these cancers can still affect a lot of people, said Xiong.
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2011-01/uonc-mb