La aplicación de la secuenciación masiva a la práctica médica ha permitido identificar variantes patogénicas causales, que amplían el conocimiento sobre el genoma humano. Proponemos la lectura de dos artículos recientes, de investigadores de las Universidades de Yale y Rockefeller, que realizan aportes importantes sobre las bases genéticas de las cardiopatías congénitas, causas importantes de mortalidad infantil.

Los hallazgos de estas investigaciones ratifican la importancia de los estudios genéticos como herramienta diagnóstica, que permiten a través de la caracterización de la mutación causal predecir la evolución clínica, evaluar riesgos de comorbilidades y orientar el asesoramiento genético a las familias.

Bibliografía

1. Sierant MC, Jin SC, Bilguvar K, Morton SU, Dong W, Jiang W, et al. Genomic analysis of 11,555 probands identifies 60 dominant congenital heart disease genes. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. abril de 2025 [citado 16 de abril de 2025];122(13):e2420343122. Disponible en: https://doi.org/10.1073/pnas.2420343122
2. Dong W, Jin SC, Sierant MC, Lu Z, Li B, Lu Q, et al. Recessive genetic contribution to congenital heart disease in 5,424 probands. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. 11 de marzo de 2025 [citado 16 de abril de 2025];122(10):e2419992122. Disponible en: https://doi.org/10.1073/pnas.2419992122

La fucosidosis es una enfermedad rara de almacenamiento lisosomal causada por la deficiencia de α-L-fucosidasa tras una mutación en el gen FUCA1. Este trabajo de revisión explica que se trata de un déficit de una enzima responsable de la descomposición de las glucoproteínas, glucolípidos y oligosacáridos que contienen fucosa dentro del lisosoma. Las mutaciones en FUCA1 resultan en una reducción de la actividad enzimática o la pérdida completa de su función, lo que lleva a la acumulación de sustratos ricos en fucosa en los lisosomas. Los lisosomas se llenan de sustratos no digeridos, lo que provoca defectos de almacenamiento secundario que afectan a otras vías metabólicas. El sistema nervioso central es particularmente vulnerable, y la disfunción lisosomal causa activación microglial, inflamación y pérdida neuronal, lo que conduce a los síntomas neurodegenerativos de la fucosidosis. La neuroinflamación contribuye al daño secundario, incluyendo la apoptosis neuronal, la degeneración axonal y la disfunción sináptica, lo que agrava el proceso patológico. La neuroinflamación crónica deteriora la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal, lo que provoca discapacidad intelectual progresiva, dificultades de aprendizaje y pérdida de habilidades previamente adquiridas. Las citocinas inflamatorias y la carga lisosomal en las neuronas motoras y las vías asociadas contribuyen a la ataxia, la espasticidad y la hipotonía, síntomas motores comunes en la fucosidosis. Los marcadores neuroinflamatorios elevados pueden aumentar la excitabilidad neuronal, lo que provoca la frecuente aparición de epilepsia en las personas afectadas. Por lo tanto, la fucosidosis se caracteriza por una rápida pérdida mental y motora, junto con retraso del crecimiento, rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia, telangiectasias o angioqueratomas, epilepsia, hernia inguinal y disostosis múltiple. Los pacientes suelen fallecer a una edad temprana. El tratamiento de la fucosidosis supone un gran reto y actualmente no existe un tratamiento definitivo y eficaz. Se están realizando estudios de trasplante de células hematopoyéticas para el tratamiento de la fucosidosis. Sin embargo, el diagnóstico y el tratamiento tempranos de esta enfermedad pueden ser eficaces. Además, el sistema inmunitario del cuerpo disminuye debido a la quimioterapia aplicada después del trasplante, lo que deja al cuerpo vulnerable a microbios e infecciones, y el riesgo de muerte es alto con este tratamiento. En otro método de tratamiento, la terapia génica, el uso de vectores retrovirales, es prometedor debido a su fácil integración, alta eficiencia celular y seguridad. En otro enfoque de tratamiento, la terapia de reemplazo enzimático, los estudios preclínicos están en curso para la fucosidosis, pero la barrera hematoencefálica es un obstáculo importante en las enfermedades de almacenamiento lisosomal que afectan al sistema nervioso central. El diagnóstico temprano es importante en la fucosidosis, una enfermedad rara, debido al retraso en el diagnóstico de los pacientes identificados hasta ahora y la rápida progresión de la enfermedad. Además, la terapia de reemplazo enzimático, que conlleva menos riesgos, es prometedora.

Pekdemir B, Bechelany M, Karav S. Fucosidosis: A Review of a Rare Disease. Int J Mol Sci. 2025 Jan 3;26(1):353. doi: 10.3390/ijms26010353. PMID: 39796208; PMCID: PMC11719934.

La Diabetes Mellitus (DM) es un complejo trastorno metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica, como resultado de la insuficiente secreción de insulina y/o la disminución de la respuesta de los tejidos a la misma, lo que provoca que las concentraciones de glucosa en sangre sean anormalmente elevadas. Se debe a factores de riesgo, tanto los genéticos como los ambientales. En las diabetes de causa genética existen formas poligénicas y monogénicas. Hasta el día de hoy se han descrito más de 30 genes en los que se han identificado variantes patogénicas que pueden afectar al proceso de síntesis de insulina, su secreción o funcionalidad. De hecho, en el Catálogo Online Mendelian Inheritance in man existen 530 entradas sobre este tema.

El asesoramiento genético para la DM incluye aplicar las medidas de prevención, a partir de un diagnóstico certero, proporcionar información sobre el riesgo de ocurrencia y recurrencia, basado en los antecedentes familiares; así como brindar el apoyo necesario. El suplemento que se pone a disposición constituye un excelente material para el grupo multidisciplinario de la atención de la DM, del  que forman parte genetistas clínicos y asesoras genéticos.

Fuente:

American Diabetes Association Professional Practice Committee. Introduction and Methodology: Standards of Care in Diabetes—2025. Diabetes Care [Internet]. 9 de diciembre de 2024 [citado 11 de diciembre de 2024];48(Supplement_1):S1-5. Disponible en: https://doi.org/10.2337/dc25-SINT