El síndrome de queratitis-ictiosis-sordera, también conocido por síndrome KID (acrónimo de las siglas del inglés Keratitis–Ichthyosis–Deafness, por sus manifestaciones principales) es una displasia ectodérmica poco común que se caracteriza por pérdida auditiva neurosensorial, con herencia autosómica dominante (MIM: # 148210). Es causado por mutaciones del gen GJB2, ubicado en el locus 13q12.11, que codifica la proteína de unión gap conexina 26 (Cx26). Ver más…
La aplicación de la secuenciación masiva a la práctica médica ha permitido identificar variantes patogénicas causales, que amplían el conocimiento sobre el genoma humano. Proponemos la lectura de dos artículos recientes, de investigadores de las Universidades de Yale y Rockefeller, que realizan aportes importantes sobre las bases genéticas de las cardiopatías congénitas, causas importantes de mortalidad infantil.
Los hallazgos de estas investigaciones ratifican la importancia de los estudios genéticos como herramienta diagnóstica, que permiten a través de la caracterización de la mutación causal predecir la evolución clínica, evaluar riesgos de comorbilidades y orientar el asesoramiento genético a las familias.
Bibliografía
La fucosidosis es una enfermedad rara de almacenamiento lisosomal causada por la deficiencia de α-L-fucosidasa tras una mutación en el gen FUCA1. Este trabajo de revisión explica que se trata de un déficit de una enzima responsable de la descomposición de las glucoproteínas, glucolípidos y oligosacáridos que contienen fucosa dentro del lisosoma. Las mutaciones en FUCA1 resultan en una reducción de la actividad enzimática o la pérdida completa de su función, lo que lleva a la acumulación de sustratos ricos en fucosa en los lisosomas. Los lisosomas se llenan de sustratos no digeridos, lo que provoca defectos de almacenamiento secundario que afectan a otras vías metabólicas. El sistema nervioso central es particularmente vulnerable, y la disfunción lisosomal causa activación microglial, inflamación y pérdida neuronal, lo que conduce a los síntomas neurodegenerativos de la fucosidosis. La neuroinflamación contribuye al daño secundario, incluyendo la apoptosis neuronal, la degeneración axonal y la disfunción sináptica, lo que agrava el proceso patológico. La neuroinflamación crónica deteriora la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal, lo que provoca discapacidad intelectual progresiva, dificultades de aprendizaje y pérdida de habilidades previamente adquiridas. Las citocinas inflamatorias y la carga lisosomal en las neuronas motoras y las vías asociadas contribuyen a la ataxia, la espasticidad y la hipotonía, síntomas motores comunes en la fucosidosis. Los marcadores neuroinflamatorios elevados pueden aumentar la excitabilidad neuronal, lo que provoca la frecuente aparición de epilepsia en las personas afectadas. Por lo tanto, la fucosidosis se caracteriza por una rápida pérdida mental y motora, junto con retraso del crecimiento, rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia, telangiectasias o angioqueratomas, epilepsia, hernia inguinal y disostosis múltiple. Los pacientes suelen fallecer a una edad temprana. El tratamiento de la fucosidosis supone un gran reto y actualmente no existe un tratamiento definitivo y eficaz. Se están realizando estudios de trasplante de células hematopoyéticas para el tratamiento de la fucosidosis. Sin embargo, el diagnóstico y el tratamiento tempranos de esta enfermedad pueden ser eficaces. Además, el sistema inmunitario del cuerpo disminuye debido a la quimioterapia aplicada después del trasplante, lo que deja al cuerpo vulnerable a microbios e infecciones, y el riesgo de muerte es alto con este tratamiento. En otro método de tratamiento, la terapia génica, el uso de vectores retrovirales, es prometedor debido a su fácil integración, alta eficiencia celular y seguridad. En otro enfoque de tratamiento, la terapia de reemplazo enzimático, los estudios preclínicos están en curso para la fucosidosis, pero la barrera hematoencefálica es un obstáculo importante en las enfermedades de almacenamiento lisosomal que afectan al sistema nervioso central. El diagnóstico temprano es importante en la fucosidosis, una enfermedad rara, debido al retraso en el diagnóstico de los pacientes identificados hasta ahora y la rápida progresión de la enfermedad. Además, la terapia de reemplazo enzimático, que conlleva menos riesgos, es prometedora.
Pekdemir B, Bechelany M, Karav S. Fucosidosis: A Review of a Rare Disease. Int J Mol Sci. 2025 Jan 3;26(1):353. doi: 10.3390/ijms26010353. PMID: 39796208; PMCID: PMC11719934.
La cardiomiopatía hipertófica (HCM, de la sigas del inglés hypertrophic cardiomyopathy), afecta 1 de cada 500 personas, en el 50% sigue un patrón mendeliano. Se asocia a variantes patogénicas del gen FLNC (por sus siglas del inglés filamina C) que se localiza en el locus 7q32.1, cursa con riesgo incrementado de arritmia ventricular y muerte súbita. En este trabajo publicado recientemente en la revista OBM Genetics, se presenta el caso de un paciente que, con antecedentes familiares, se le verificó HCM, a través de resonancia magnética. Se le realizó secuenciación de nueva generación, y se compararon los resultados con una base de datos internacional. Fue identificada una mutación del gen FLNC, tipo pérdida de sentido, consistente en un cambio de Citosina por Timina en la posición 6305, que produce el cambio del aminoácido prolina por leucina en la position 2102 de la proteina filamin C. Esta variante rara se localiza en el dominio semejante al Ig, del dominio ROD2. Este resultado de sugiere que se trata de una mutación nueva que produce este tipo de cardiomiopatía.
Novel FLNC Gene Variant Associated with Hypertrophic Cardiomyopathy. OBM Genetics 2024, volume 8, issue 4 https://doi.org/10.21926/obm.genet.2404266
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