Una investigación del IDIBELL muestra que la pérdida de la proteína BRG1 conlleva una carencia en la respuesta de las células a la vitamina A y los corticoides.
Un estudio liderado por el grupo de investigación de Genes y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) ha demostrado que la pérdida del gen BRG1 implica una carencia en la respuesta de las células al ácido retinoico y los corticoides. Estas hormonas están implicadas en procesos de diferenciación celular, lo que las convierte en claves en la lucha contra el cáncer. No en vano, una de las características de esta enfermedad viene dada por la pérdida de las células de su capacidad para diferenciarse. Actualmente, el ácido retinoico y los corticoides se están utilizando para el tratamiento de algunos tipos de leucemia.
El grupo de Genes y Cáncer del IDIBELL, liderado por la investigadora Montse Sánchez-Céspedes, descubrió hace unos años que el gen BRG1, supresor de tumores, presenta una mutación en el cáncer de pulmón de célula no pequeña. «La proteína BRG1 forma parte de un complejo remodelador de cromatina que regula la expresión de varios genes», ha explicado la investigadora, «y está relacionada con la diferenciación de las células pulmonares, ya que permite la respuesta de las células a determinadas hormonas y vitaminas del ambiente, como la vitamina A o los corticoides».
Cuando BRG1 está mutado y, por lo tanto, inactivo, las células tumorales no responden a la presencia de estas hormonas y continúan expandiéndose, de ahí que estos tumores sean refractarios a los tratamientos con vitamina A y corticoides.
«Por el momento», admite Sánchez-Céspedes, «no somos capaces de restituir la funcionalidad de un gen supresor de tumores, como es BRG1, en los pacientes. Por lo tanto, todavía estamos muy lejos de una aplicación terapéutica, pero el descubrimiento nos permite conocer mejor la biología de los tumores. Lo que queremos hacer en un futuro inmediato es buscar agentes que destruyan específicamente las células con BRG1 mutado, siguiendo la estrategia de los letales sintéticos».
En cualquier caso, el hallazgo sí puede ser útil en el avance de la medicina personalizada, ya que «explica por qué los pacientes con cáncer de pulmón son resistentes a estos tratamientos y podría servir para descartar las terapias con derivados de hormonas lipídicas en pacientes que presenten mutaciones en BRG1, no solo en cáncer de pulmón, sino también en cáncer de mama y próstata, entre otros».
Marzo 15/2012 (JANO.es)

La inhibición de una quinasa conocida como c-RAF impide la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón inducido por los oncogenes K-RAS en modelos de ratón diseñados para reproducir fielmente los tumores humanos, según una investigación del Grupo de Oncología Experimental, que dirige Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Los resultados del estudio,  publicados en  Cancer Cell, podrían permitir el desarrollo de una nueva línea de tratamiento específico para el cáncer de pulmón, mediante la utilización de inhibidores selectivos para esta quinasa. Los genes Ras y su ruta de señalización son los primeros genes mutados descubiertos en tumores humanos y los más estudiados en biomedicina. Desde 1993, se sabe que las proteínas Ras transmiten señales recibidas del exterior de la célula hasta el núcleo a través de una serie de quinasas denominas RAF, MEK y ERK. Mientras que las proteínas Ras interaccionan y activan a las quinasas RAF, estas a su vez activan las quinasas MEK, y estas las quinasas ERK. Esta cascada,  aparentemente lineal, se bifurca una vez que las quinasas ERK activan distintos factores de transcripción en el núcleo, diversificando así las señales recibidas del exterior según las distintas necesidades de las células. «Lo que aun nos quedaba por entender, a pesar de todos los esfuerzos realizados hasta ahora, es por qué existe esta cascada de quinasas cuando en principio parece que todo sería más fácil si las proteínas Ras activaran directamente al último eslabón de la cascada, es decir las quinasas ERK, sin necesidad de intermediarios», explica el Dr. Barbacid. Esta investigación, que cuenta con el apoyo de diferentes laboratorios de Estados Unidos, Canadá, Francia y Austria, ha eliminado estas quinasas en ratones normales y ratones genéticamente modificados con el fin de conocer su función real en el desarrollo de adenocarcinomas de pulmón. En las primeras fases de la investigación, la eliminación de las quinasas ERK y MEK impidió el desarrollo del tumor, pero cuando los científicos del CNIO eliminaron estas quinasas en ratones normales, los animales fallecieron en menos de dos semanas debido a problemas en múltiples órganos. Sin embargo, cuando los científicos españoles eliminaron las quinasas B-RAF y c-RAF, dos de los tres miembros de esta familia de quinasas del primer eslabón de la cascada, los resultados fueron positivos en cuanto a que no aparecieron este tipo de efectos secundarios. Además, en el caso de la quinasa c-RAF, con su eliminación se impidió completamente la aparición de tumores. «Mientras que la eliminación de la quinasa B-RAF no tuvo ninguna consecuencia para el desarrollo tumoral, la eliminación de la quinasa c-RAF impidió completamente la aparición de tumores. Desde un punto de vista científico, este resultado tiene una gran importancia ya que demuestra que la función de las quinasas B-RAF y c-RAF tiene que ser diferente y, en consecuencia, que la cascada de señalización de Ras no es lineal como se creía hasta ahora», detalla el Dr. Barbacid. «Esto implica -prosigue el investigador- que podremos inhibir la quinasa c-RAF con inhibidores selectivos sin que se produzcan efectos tóxicos en el paciente, asumiendo por supuesto, que estos resultados genéticos en ratones sean extrapolables a seres humanos. Es más, los inhibidores de c-RAF no tendrían que ser 100% selectivos -algo muy difícil de conseguir en los inhibidores de quinasas- ya que una inhibición colateral de B-RAF tampoco tendría consecuencias negativas, según estos resultados». En resumen, estos esperanzadores hallazgos sugieren que los inhibidores de c-RAF podrían ser efectivos contra el adenocarcinoma de pulmón, tal y como lo están siendo frente al melanoma los inhibidores de B-RAF.
Mayo, 4/ 2011 (Jano)