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Más cerca del origen de las células capaces de generar a todas las de la sangre

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Las células madre hematopoyéticas (HSCs, por sus siglas en inglés) pueden dar lugar a todos los otros tipos de células sanguíneas adultas, pero su desarrollo y cómo exactamente se determina su destino han estado envueltos en el misterio desde hace mucho tempo. Una investigación reciente aporta nuevos y reveladores datos sobre una crucial vía de señalización y el papel de proteínas esenciales. Los hallazgos de este estudio podrían ayudar a aclarar cuál es la forma idónea de generar células madre hematopoyéticas a partir de precursores pluripotentes.
El equipo internacional de David Traver, profesor en la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, se centró en la vía de señalización Notch, un sistema presente en todos los animales y conocido por ser crucial en la generación de células madre hematopoyéticas en vertebrados.
Esta vía de señalización entre células emisoras y células receptoras es fundamental para establecer el destino de las células madre hematopoyéticas durante el desarrollo. Hasta ahora, no se sabía dónde, cuándo y cómo la transducción de señales dependiente de la proteína Notch se llevaba a cabo. Traver y sus colegas han descubierto que la señal Notch es transducida en las células precursoras de células madre hematopoyéticas a partir de células emisoras de señales en los somitos (tejidos embrionarios que contribuirán al desarrollo de las principales estructuras del cuerpo, como el esqueleto, el músculo y los tejidos conectivos) mucho antes en el proceso de lo que se suponía previamente.
El hecho de que la señalización Notch se requiera mucho antes que lo que se pensaba implica, entre otras cosas, que puede ser uno de los primeros determinantes del destino de las células madre hematopoyéticas. Este hallazgo sugiere con contundencia que los métodos in vitro para controlar el destino de las células madre hematopoyéticas a partir de las células madre pluripotentes inducidas debe centrarse en la vía Notch en los momentos más tempranos del proceso.
Lo descubierto en este estudio podría tener repercusiones de gran alcance para el posible desarrollo de terapias basadas en células madre hematopoyéticas destinadas a tratar enfermedades como la leucemia y dolencias congénitas de la sangre. Actualmente, no es posible crear células madre hematopoyéticas a partir de la diferenciación de las células madre embrionarias o células madre pluripotentes inducidas (células pluripotentes derivadas artificialmente de células no pluripotentes, tales como células de la piel) que están siendo utilizadas en otras iniciativas de investigación para el desarrollo de nuevas terapias.
octubre 23/2014 (NCYT)
Isao Kobayashi, Jingjing Kobayashi-Sun, Albert D. Kim, Claire Pouget, Naonobu Fujita, David Traver.Jam1a–Jam2a interactions regulate haematopoietic stem cell fate through Notch signalling. Nature 512,  319–323, 21 Ago 2014 ( doi:10.1038/nature13623)

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Identifican una mutación en células progenitoras como origen del colangiocarcinoma

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Una nueva investigación describe el origen del colangiocarcinoma, un tipo de cáncer procedente de células progenitoras mutadas. El trabajo, publicado en Nature ( doi:10.1038/nature13441),  abre una nueva vía para el tratamiento de los pacientes, que hasta el momento tenían muy mal pronóstico y para los que no existe ninguna terapia molecular.
En los últimos años, la investigación contra el cáncer ha centrado parte de sus esfuerzos en la identificación de mutaciones en genes involucrados en el desarrollo del tumor. Aún así, los mecanismos moleculares que contribuyen a la progresión de la enfermedad siguen sin conocerse en profundidad.
La revista Nature publica un artículo en el que un grupo internacional de investigadores, liderado por Nabeel Bardesy de la Universidad de Harvard, propone el mecanismo de actuación de una mutación en la enzima IDH (isocitrato deshidrogenasa) que se da en las células progenitoras del hígado y provoca la progresión del colangiocarcinoma, un tipo de cáncer hepático.
En el estudio también han colaborado Josep M. Llovet, profesor ICREA del Grupo de Oncología Hepática del Institut D’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), profesor del Departamento de Medicina de la Universidad de Barcelona (UB) y director del Liver Cancer Program en la Ichan School of Medicine at Mount Sinai (New York), y Daniela Sia y Helena Cornella, miembros del mismo grupo.
El colangiocarcinoma intrahepático (ICC de sus siglas en inglés) es la segunda neoplasia maligna primaria más frecuente del hígado y representa el 10 % de los cánceres hepáticos (alrededor de 70 000 casos anuales a nivel mundial). Es un tipo de tumor difícil de detectar en estadíos iniciales, lo que supone que solo un 30 % de los pacientes puede ser operado, y para el que no existe ninguna terapia molecular.
Este trabajo, mediante estudios moleculares y en modelos animales, revela que la mutación en IDH, presente en el 25 % de los ICC, hace que las células progenitoras del hígado en vez de diferenciarse en hepatocitos, proliferen y se conviertan en colangiocitos, las células epiteliales del conducto biliar, que es donde se genera este tipo de cáncer.
Por otro lado, han descubierto que se trata de una mutación oncogénica, es decir, que por sí sola produce el tumor y que, en combinación con mutaciones en el gen Kras, hace que la enfermedad sea mucho más agresiva. En la investigación también ha colaborado la empresa biotech Agios Pharmaceuticals, que ha desarrollado un fármaco que actúa bloqueando de forma selectiva la forma mutada de IDH con lo es posible frenar la progresión de la enfermedad, tal y como se desprende del análisis de diferentes marcadores moleculares implicados en el mecanismo propuesto.
El presente estudio concluye que el origen de este cáncer procede de células progenitoras mutadas y abre una nueva vía para el tratamiento de los pacientes con colangiocarcinoma, que hasta el momento tenían muy mal pronóstico y para los que no existe ninguna terapia molecular.
julio 3/2014 (SINC)
Supriya K. Saha, Christine A. Parachoniak, Krishna S. Ghanta, Julien Fitamant, Kenneth N. Ross, Mortada S. Najem.Mutant IDH inhibits HNF-4α to block hepatocyte differentiation and promote biliary cancer. Nature. Jul 2, 2014 74; 3512

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Científico descubre posible origen de las metástasis

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El científico Joan Massagué ha descubierto un mecanismo que parece ser imprescindible para que las células cancerosas se extiendan a otros órganos. Si se consigue inactivar este mecanismo, explica Massagué, podrían evitarse una parte sustancial de las metástasis y reducir de manera significativa la mortalidad del cáncer, informa «La Vanguardia» en su edición digital. El laboratorio que dirige el científico catalán en el Memorial Sloan Kettering, de Nueva York (Estados Unidos), ya ha empezado a trabajar en el desarrollo de anticuerpos que impidan las metástasis y tiene previsto ensayarlos en ratones. Aunque los resultados son prometedores, Massagué advierte de que «no será fácil» y que «el éxito no está asegurado».

Las metástasis son la causa de la mayoría de muertes por cáncer, recuerda el investigador, ya que gran parte de tumores primarios no afectan a órganos vitales, pero las metástasis sí lo hacen. Por esta razón, a principios de la década pasada Massagué tomó la decisión de no seguir estudiando los tumores primarios y centrarse en el estudio de las metástasis. Ahora, diez años después de volcarse en este ámbito, tiene ante sí lo que parece ser un «mecanismo general de colonización de las metástasis», según declaró al rotativo barcelonés.

Los últimos resultados del hallazgo, publicados en la revista «Cell», explican cómo los cánceres de mama y los de pulmón crean metástasis en el cerebro. En los próximos meses, Massagué confía en demostrar que la extensión a otros órganos, aun causadas por otros tipos de tumor, se basan en el mismo mecanismo. «Si esto es así, como sospechamos, daría pie a desarrollar fármacos específicos contra las metástasis».

La piedera angular del mecanismo que ha identificado el equipo de Massagué es la plasmina, una enzima de la que se conocían sus efectos anticoagulantes. En el cerebro, la plasmina tiene además un efecto protector frente a agresiones externas como -entre otras- las células cancerosas que llegan de otros órganos a través de la sangre.

La plasmina, según han descubierto los investigadores del Memorial Sloan Kettering, tiene una doble acción protectora frente a las células cancerosas. Por un lado, impide que se adhieran a la pared externa de los vasos sanguíneos y formen un nuevo tumor. Por otro, provoca la autodestrucción de las células tumorales.

Una molécula de propiedades adhesivas: L1CAM

Este mecanismo elimina un elevado porcentaje de las células tumorales que acceden al cerebro, lo que explicaría que las metástasis se formen más tarde en el cerebro que en otros órganos. Sin embargo, algunas de esas células tumorales (una minoría) acaban generando un escudo para protegerse del ataque de la plasmina, recuperando así la capacidad de adherirse a los vasos sanguíneos. Para ello, utilizan una molécula llamada L1CAM que tiene propiedades adhesivas. Además, no se autodestruyen.

Massagué cree que el uso de un fármaco capaz de bloquear la molécula L1CAM evitaría que las células cancerosas se adhirieran a los vasos sanguíneos. De hecho, su equipo de investigación ya está diseñando un anticuerpo contra L1CAM con el objetivo de ensayarlo en ratones.

Falta comprobar, por supuesto, que el mecanismo que origina las metástasis en el cerebro sea el mismo que origina las metástasis en otros órganos. «Nuestra hipótesis es que, en muchos casos, las células iniciadoras de metástasis deben ser capaces de interactuar de este modo con los vasos sanguíneos, por lo que es probable que el mecanismo sea el mismo».
marzo 5/2014 (JANO.es)

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Resuelven misterio sobre el origen del cáncer de mama

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En esencia, el cáncer es una célula en miles de millones que empieza a funcionar mal. En el caso del cáncer de mama, la gran mayoría de las veces esa célula maligna se encuentra en los conductos que llevan leche desde la glándula mamaria hasta al pezón. Pero, ¿por qué allí y no en otra parte? ¿Qué hay en esa zona?

David Gilley, de la escuela de medicina de la Universidad de Indiana, en Estados Unidos, y Connie Eaves, del Laboratorio Terry Fox de la Agencia para el Cáncer en Vancouver, Canadá, quedaron perplejos al saber la respuesta.

En su estudio, publicado en la revista especializada Stem Cell Reports, explican cómo descubrieron que todas las mujeres -propensas o no a desarrollar cáncer de mama- tienen una clase particular de células normales precursoras con telómeros extremadamente cortos.

«Esperábamos ver algunas diferencias en las células madre, pero esto fue una gran sorpresa», le cuenta a BBC Mundo Gilley.

Los científicos se dieron cuenta de que estos cromosomas, al tener unos extremos tan pequeños, hacen que las células sean propensas a mutaciones que pueden desarrollar cáncer, si logran mantenerse con vida.

Mujeres normales

A diferencia de muchos trabajos sobre el cáncer, esta investigación se hizo en mujeres normales que donaron sus tejidos tras someterse a una operación de reducción de mamas por razones estéticas.

«Lo que buscábamos era posibles vulnerabilidades en células normales que las hicieran volverse en malignas», explicó el experto.

Las células luminares progenitoras se dividen en lo que se llaman células diferenciadas o finales, que a su vez forman el conducto en la mama. Es en estas células madre donde se origina el cáncer de mama.

Cuando se pierde la función de los telómeros, cuya función es evitar que los extremos del cromosoma se junten o recombinen con otros, lo que ocurre es un verdadero caos en el siguiente ciclo celular.

Si bien todas las mujeres tienen estos telómeros supercortos, no todas desarrollan cáncer de mama.

Esto se debe a que «la mayoría de las veces esto es beneficioso y en el 99,999999 % de los casos todo va bien, pero en casos muy raros, en una etapa más tardía de la vida, esto se revela y hace algo perjudicial, que es lo que lleva a que una célula sea maligna», explica Gilley.

Prevención

Para los expertos, este estudio les permite entender qué es lo que inicia un cáncer y establecer marcadores que sirvan en exámenes, a partir de muestras de tejido o de sangre, y poder monitorear a las mujeres, especialmente a aquellas con alto riesgo de desarrollar la enfermedad.

«Lo que intentamos hacer fue mirar el cáncer de una forma distinta. Nos fijamos en cómo empieza», le explica a BBC Mundo Gilley.

«Porque una vez que la enfermedad se ha desarrollado -particularmente en algunos tipos de cáncer de mama-, una vez que la paciente se presenta con un tumor, es menos lo que se puede hacer».

El experto afirma que su modelo se parece más al de prevención de enfermedades cardiovasculares, donde ya no se espera a que el paciente llegue en una fase tardía.

«Lo que ocurre ahora es que las personas van al médico y monitorea la presión arterial, los niveles de colesterol… y en esencia lo que queremos hacer y creemos que será extremadamente beneficioso para el paciente es monitorear y detectar un riesgo de cáncer, de la misma forma que tomas la presión para detectar alguna enfermedad cardiovascular», explica Gilley.

Según el especialista, si seguimos con la analogía del corazón, lo que ocurre hoy en día es que se espera a que la persona tenga un infarto (llámese cáncer) para actuar.
julio 9/2013 (DiarioSalud.net)

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