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Descubren gen supresor de tumores en un cáncer de pulmón muy agresivo

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El gen MAX está inactivado genéticamente en el cáncer de pulmón de célula pequeña y su restitución reduce muy significativamente el crecimiento celular. Este nuevo hallazgo pone de manifiesto que MAX actúa como un gen supresor de tumores en uno de los tipos de cáncer pulmonar más agresivos y con peor pronóstico.

Investigadores del grupo de Genes y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) han descubierto que el gen MAX está inactivado genéticamente en el cáncer de pulmón de célula pequeña y que su restitución reduce muy significativamente el crecimiento celular.

Este hallazgo, publicado en la revista Cancer Discovery ( doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0799), pone de manifiesto que MAX actúa como un gen supresor de tumores en uno de los tipos de cáncer pulmonar más agresivos y con peor pronóstico.

Además de identificar el papel supresor tumoral de MAX en cáncer de pulmón, el grupo dirigido por Montse Sánchez-Cespedes ha observado una relación funcional entre este gen y otro supresor tumoral, BRG1.

Así, BRG1 regula la expresión de MAX. No obstante, la conexión funcional es todavía más compleja. Por una parte, la presencia de BRG1 es necesaria para que MAX pueda activar muchas de sus dianas, incluyendo genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y genes de diferenciación neuroendocrina.

Por otra parte, la eliminación de BRG1 en células cancerosas que no tienen MAX produce mortalidad celular, lo que sugiere una interacción letal sintética entre ambas proteínas. Esto sucede únicamente en líneas celulares de cáncer pulmón con mutaciones en MAX y no en aquellas otras que tienen activación de los oncogenes MYC.

Esta interacción del tipo letal sintético es especialmente relevante desde el punto de vista clínico ya que inhibidores de la actividad de BRG1 podrían constituir una terapia efectiva en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña con mutaciones inactivadoras en MAX.

El equipo de Sánchez-Cespedes ha identificado varios genes alterados en cáncer pulmonar. Entre ellos destaca BRG1 (también denominado SMARCA4) que está inactivado de forma general en muchos tipos de cáncer.

El grupo había demostrado previamente que la pérdida de BRG1 está íntimamente relacionada con la activación de MYC. Ambas alteraciones son mutuamente excluyentes y actúan permitiendo la pérdida de diferenciación celular durante el desarrollo de cáncer de pulmón.

El nuevo descubrimiento apoya la existencia de una conexión funcional entre el complejo SWI/SNF y los complejos MYC/MAX en el control de la diferenciación celular y el desarrollo del cáncer de pulmón.
enero 9/2014 (SINC)

Romero OA, Torres-Diz M, Pros E, Savola S, Gomez A, Sanchez-Cespedes M.MAX inactivation in small-cell lung cancer disrupts the MYC-SWI/SNF programs and is synthetic lethal with BRG1. Cancer Discov. 2013 Dic 20.

Romero OA, Sanchez-Cespedes M.The SWI/SNF genetic blockade: effects in cell differentiation, cancer and developmental diseases. Oncogene. 2013 Jun 10.

Romero OA, Setien F, John S, Gimenez-Xavier P, Gómez-López G, Sanchez-Cespedes M.The tumour suppressor and chromatin-remodelling factor BRG1 antagonizes Myc activity and promotes cell differentiation in human cancer.EMBO Mol Med. 2012 Jul;4(7):603-16.

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Nuevas evidencias del vínculo de diabetes y alzhéimer

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¿Qué es lo que hace que una persona tenga alzhéimer? Investigadores de la Universidad de Cádiz, que, en colaboración el Hospital Puerta del Mar, la Harvard Medical School y el Instituto de Salud Carlos III de Madrid, han publicado en la revista Psychoneuroendocrinology (doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.05.010.) un artículo en el que se relaciona la diabetes milletus tipo 2 con enfermedades que poseen algún tipo de demencia vascular, como el alzhéimer.

«Nos hemos centrado en analizar una relación que cada vez tiene más aceptación dentro de la comunidad científica, hemos analizado mucha bibliografía que muestra una relación muy estrecha entre diabetes y alzhéimer, y en la que se afirma que la diabetes es un factor de riesgo importante para alzhéimer u otro tipo de demencia vascular», explica Mónica García-Alloza, una de las autoras del estudio.

Los investigadores comenzaron a trabajar con un ratón sin receptor para la lectina (es decir es un animal que no siente saciedad en ningún momento, por lo que es obeso y come compulsivamente), lo que lo ha llevado a una alteración en todo su metabolismo, a desarrollar una resistencia insulínica y a acabar teniendo diabetes de forma muy temprana.

«Comenzamos a trabajar en estos ratones para ver cómo estaba su sistema nervioso central y curiosamente vimos un modelo experimental que estaba caracterizado muy bien a nivel periférico para estudios de síndrome metabólico o para analizar modelos de obesidad o diabetes, pero que a nivel central realmente no lo estaba», afirma García-Alloza.

«Lo que nos sorprendió muchísimo fue que en el momento en que sacamos el primer cerebro de un ratón afectado por diabetes mellitus tipo 2 vimos que tenían una atrofia cerebral brutal. Los cerebros eran muchísimo menores que los cerebros de otros ratones de la misma edad que sí tenían lectores para la lectina», continúa la doctora.

A lo largo del tiempo, lo que estos científicos han comprobado es que estos ratones que padecen diabetes sufren daños primero en la corteza y luego el hipocampo, dos regiones cerebrales especialmente relevantes en los procesos de aprendizaje y memoria.

Es decir, «en nuestro modelo parece que antes se afecta la corteza y conforme avanza la patología diabética se afecta también el hipocampo. También observamos que el cerebro de estos ratones tiene un aumento muy importante de hemorragias espontáneas, lo que nos lleva a relacionar la diabetes con un tipo de demencia vascular». Este hecho, «no es sorpresivo, pero la verdad es hasta ahora nadie lo había visto con tanta claridad», dicen los investigadores.

Ratones con alzhéimer

El nuevo estudio ha llevado a este grupo de investigadores a afirmar que «estos ratones tienen características patológicas similares a lo que se observa en la enfermedad de Alzheimer porque la fosforilación de tau, que es una proteína que al hiperfosforilarse termina dando lugar a ovillos neurofibrilares (conglomerados anormales de proteínas), también está aumentada».

Este hecho «aumenta con la edad y también afecta preferentemente a la corteza, esto es algo que se ve de manera muy secuencial», sostiene Mónica García-Alloza. Primero, se ve afectada la corteza y después el hipocampo. Pero eso no es todo, «estos ratones también tienen limitaciones cognitivas muy importantes, como ocurre en los pacientes que tienen alzhéimer». Es más, «se observan que van empeorando a medida que la enfermedad va avanzando. Cuando la diabetes mellitus está muy cronificada, los problemas cognitivos son muy importantes».

El trabajo es un paso inicial para ver qué bases comunes hay entre la diabetes y la enfermedad de Alzheimer. «A partir de ahora seguiremos trabajando en esta línea aunque con un nuevo modelo, un modelo transgénico que transforma placas seniles», en palabras de la doctora García-Alloza.
enero 8/2014 (SINC)
Juan Jose Ramos-Rodriguez, Oscar Ortiz, Margarita Jimenez-Palomares, Kevin R. Kay, Esther Berrocoso, Monica Garcia-Alloza: Differential central pathology and cognitive impairment in pre-diabetic and diabetic mice.Psychoneuroendocrinology. Vol. 38, Issue 11, Pag 2462-2475. 2013 Jun 21

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Descubren molécula que interviene en efectos beneficiosos del ejercicio en el metabolismo

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El hallazgo refuerza la idea de que las señales generadas en un órgano están relacionadas con la circulación y la influencia de otros tejidos, tales como las células de grasa y el hígado.

Aunque está claro que el ejercicio puede mejorar la salud y la longevidad, los cambios que se producen en el cuerpo para facilitar estos beneficios están menos claros. Un equipo de investigadores norteamericanos ha descubierto una molécula que se genera durante el ejercicio y contribuye a los efectos beneficiosos del ejercicio sobre el metabolismo, tal y como describen en la edición de enero de la revista «Cell Metabolism».

«Nuestro hallazgo refuerza la idea subyacente de que las señales generadas en un órgano están relacionadas con la circulación y la influencia de otros tejidos tales como las células de grasa y el hígado», apunta el autor principa del trabajo, el doctor Robert Gerszten, de la División de Cardiología y Cardiovascular del Centro de Investigación en el Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard, en Estados Unidos.

Estudios iniciales del laboratorio de Spiegelman, que colaboró en este estudio, han demostrado que una proteína denominada PGC-1alfa regula genes metabólicos en el músculo y contribuye a la respuesta del músculo al hacer ejercicio. En experimentos realizados en células y ratones, Gerszten y sus colegas forzaron la expresión de PGC-1alfa en las células musculares y luego buscaron metabolitos que se secretan de las células.

Así, identificaron el ácido beta aminoisobutírico (BAIBA) como uno de esos metabolitos y encontraron que aumenta la expresión de los genes que están involucrados en la quema de calorías en las células de grasa. Asimismo, ayuda a equilibrar los niveles de azúcar en sangre en ratones.

Los análisis realizados en estudios sobre el ejercicio en humanos y participantes en el Estudio del Corazón de Framingham revelaron que los niveles de BAIBA aumentan durante el ejercicio y se asocian inversamente con factores de riesgo metabólicos. En concreto, los niveles de BAIBA se correlacionaron inversamente con los niveles de azúcar en sangre en ayunas, insulina, triglicéridos y colesterol total y hubo una tendencia hacia una asociación inversa con el índice de masa corporal (IMC).

Los hallazgos sugieren que BAIBA puede contribuir a la protección frente a las enfermedades metabólicas inducida por el ejercicio. «La manipulación de BAIBA o las enzimas que generan BAIBA puede tener un potencial terapéutico -asevera Gerszten-. La quema de grasa podría influir en múltiples aspectos de la salud metabólica relacionados con la diabetes, enfermedades cardiacas y otras condiciones».
enero 9/2014 (JANO.es)

ß-Aminoisobutyric Acid Induces Browning of White Fat and Hepatic ß-Oxidation and Is Inversely Correlated with Cardiometabolic Risk Factors. Cell Metabolism 2014, V 19(1), págs. 96-108, 7.

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La hipertensión podría ser peor para las mujeres

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La hipertensión podría ser más peligrosa para las mujeres que para los hombres, según sugiere un nuevo estudio.

Como resultado, las mujeres podrían necesitar un tratamiento más temprano y más agresivo para la afección, según los autores del estudio.

«La comunidad médica pensaba que la hipertensión era igual para ambos sexos, y el tratamiento se basaba en esa premisa», comentó el autor principal, el Dr. Carlos Ferrario, profesor de cirugía en el Centro Médico Bautista de la Universidad Wake Forest, en un comunicado de prensa del centro médico. «Este es el primer estudio que considera el sexo como un elemento en la selección de (medicamentos para el tratamiento de la hipertensión) o que basa la elección de un medicamento específico en los diversos factores que explican el aumento de la presión arterial».

Aunque las muertes debidas a las enfermedades cardiacas se han reducido dramáticamente en los hombres en las últimas tres décadas, no ha ocurrido lo mismo en las mujeres, indicaron los investigadores. Por el contrario, las enfermedades cardiacas son una de las causas principales de muerte en las mujeres estadounidenses, según el comunicado de prensa.

El nuevo estudio se publicó en la revista Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease (doi: 10.1177/1753944713513221).

Los investigadores realizaron una serie de pruebas especializadas a 100 hombres y mujeres de a partir de 53 años de edad con una hipertensión que no había sido tratada, pero sin otras afecciones médicas. Las pruebas midieron las fuerzas que intervienen en la circulación sanguínea, además de las hormonas que intervienen en la regulación de la presión arterial. Su propósito era determinar si el corazón o los vasos sanguíneos estaban involucrados principalmente en la hipertensión de los participantes.

En las mujeres y los hombres con el mismo nivel de hipertensión, las mujeres tenían entre un 30 y un 40 % más de enfermedades vasculares que los hombres, halló el estudio. También se hallaron diferencias fisiológicas significativas en el sistema cardiovascular de las mujeres, incluyendo los tipos y los niveles de las hormonas que regulan la presión arterial.

Los investigadores afirmaron que estas diferencias influyen en el nivel de agresividad con que se ha de tratar la afección.

«Tenemos que evaluar unos nuevos protocolos (qué medicamentos, en qué combinación y qué dosis) para tratar a las mujeres con hipertensión», señaló Ferrario.
enero 6/2013 (HealthDay News)

Carlos M. Ferrario, Jewell A. Jessup, Ronald D. Smith.Hemodynamic and hormonal patterns of untreated essential hypertension in men and women.Ther Adv Cardiovasc Dis, Dic 2013; vol. 7, 6: pp. 293-305.Nov 26, 2013

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Inhibición de la proteína BRD4 erradicaría el tumor maligno de la vaina del nervio periférico

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Inhibición de la proteína BRD4 erradicaría el tumor maligno de la vaina del nervio periférico

Un nuevo estudio, publicado en Cell Reports ( doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.001.), revela que un tipo de cáncer muy raro y mortal llamado tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST en sus siglas en inglés) puede ser completamente erradicado inhibiendo la acción de la proteína BRD4.

«Este estudio identifica un potencial nuevo objetivo terapéutico para combatir el MPNST, un tipo de cáncer incurable que, normalmente, es fatal», explica Lu Le, profesor de Dermatología en el Centro Médico UT Southwestern (EEUU). «Los descubrimientos también proporcionan una visión importante sobre lo que causa el desarrollo de este tumor».

La mitad de los casos de MPNST se dan en pacientes con un trastorno genético denominado neurofibromatosis tipo 1. El tratamiento más común es la extirpación, pero debido a su localización muchas veces es imposible. Además, la radio y la quimioterapia no suelen ser muy efectivas, por lo que la tasa de supervivencia de cinco años en estos pacientes es del 50 %.

Estudiando los cambios en las células cuando evolucionaron en células cancerosas de MPNST, los investigadores pudieron determinar que la expresión de BRD4, un bromodominio que se une al ADN para regular la activación de los genes, está en unos niveles altos inusuales en las células cancerosas.

Esto está causado por la proteína BCL-2 que evita la muerte de estas células. Sin embargo, cuando los investigadores inhibieron la proteína BRD4 en los ratones, tanto genética como farmacológicamente al administrar un componente llamado JQ1, el tumor disminuyó.

«Estos tratamientos suprimieron el crecimiento del tumor y provocaron la muerte de las células. Por eso, la inhibición de la BRD4 es muy efectiva contra el MPNST y puede representar un cambio de paradigma en la terapia para estos pacientes», dice Le.

Además, el tipo de medicamento utilizado en los experimentos está siendo evaluado ya en ensayos clínicos en fase uno y dos para tratar la leucemia y un subtipo de cáncer de pulmón. Por su parte, la UT Southwetern está trabajando con una farmacéutica para desarrollar un inhibidor de BRD4 para realizar un ensayo clínico con pacientes con MPNST.
diciembre 27/2013 (Diario Médico)

Patel AJ, Liao CP, Chen Z, Liu C, Wang Y, Le LQ.BET Bromodomain Inhibition Triggers Apoptosis of NF1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors through Bim Induction.Cell Rep. 2013 Dic 26.

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Descubren la clave para evitar la metástasis en cáncer de mama

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Investigadores del Huntsman Cancer Institute (HCI) de la Universidad de Utah han descubierto un componente celular que produce que las células tumorales del cáncer de mama se extiendan a otras partes del cuerpo, por lo que podrán realizar una terapia que bloquee este proceso. Los resultados de la investigación fueron publicados en Cell Reports (doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.010).

El nuevo descubrimiento se centra en una proteína llamada RON Kinase (RON), la cual activa las células tumorales hacia algunas áreas.

Normalmente la proteína RON opera la mayoría de las veces durante el desarrollo embrionario de la enfermedad y no se suele detectar en adultos sanos, aunque en el 50 %  de los casos esta proteína activa los genes responsables de la metástasis, provocando que se extienda el cáncer.

«Si hubiera un programa completo en las células tumorales que fuera importante para la metástasis, bloqueando una pequeña parte del programa, por ejemplo, la acción de un gen, probablemente no sería una estrategia efectiva», dijo Alana Welm, principal autor del estudio y profesor asociado al HCI. «Pero si se pudiera encontrar la manera de desconectar el programa completo, se tendrían más posibilidades de conseguir el efecto deseado. Nosotros hemos encontrado esa célula que desactive la metástasis por completo».

Su futuro trabajo incluirá investigaciones sobre el potencial de detectar el programa dependiente de RON en células tumorales, como vía para identificar pacientes que tengan más probabilidades de sufrir metástasis y establecer tratamientos adecuados para inhibir la proteína RON.
enero 3/2014 (Diario Médico)

Eyob H, Ekiz HA, Welm AL. RON promotes the metastatic spread of breast carcinomas by subverting antitumor immune responses. Oncoimmunology. 2013 Sep 1;2(9):e25670

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Niveles altos de colesterol HDL y bajos de LDL podrían evitar el riesgo de alzheimer

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El estudio Association Between Serum Cholesterol Levels and Cerebral Amyloidosis, publicado en JAMA Neurology (doi: 10.1001/jamaneurol.2013.5390), demuestra que las personas con altos niveles de colesterol HDL y niveles bajos de colesterol LDL, tienen bajos niveles de placas amiloides en el cerebro.

Según Bruce Reed, autor principal del estudio y director asociado al UC Davis Alzheimer’s Disease Center, en Estados Unidos, «desde hace tiempo se asocian los niveles altos colesterol con el riesgo de padecer alzheimer, pero este estudio relaciona por primera vez el colesterol con las placas amiloides». «Los niveles de colesterol perjudiciales para la salud podrían estar directamente causados por altos niveles de placas amiloides, lo que genera que la persona sufra alzheimer, de la misma manera que estos modelos promueven enfermedades de corazón» aclara.

El estudio se realizó con 74 hombres y mujeres de 70 años o más pacientes de clínicas cardiacas de California, o que pertenecían a grupos de apoyo o al UC Davis. De ellos, tres tenían demencia leve, 33 eran cognoscitivamente normales y 38 sufrían daños cognoscitivos leves. Los niveles de placas amiloides de los participantes se midieron a través de PET. Los investigadores encontraron que los que tenían altos niveles de LDL y pocos niveles de HDL, también tenían más cantidad de placas amiloides. El estudio no analizó el mecanismo por el cual el colesterol promovía esos depósitos de placas amiloides. «Este estudio alerta sobre el hecho de que las personas que se están tratando el colesterol y que además experimentan una pérdida de memoria, deben cuidar también su salud cardiovascular», explica Reed.
enero 1/2014 (Diario Médico)

Reed , Villeneuve , Mack , Decarli , Chui , Jagust .Associations Between Serum Cholesterol Levels and Cerebral Amyloidosis.JAMA Neurol. 2013 Dic 30.

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