Un gen regulador que se activa durante el desarrollo del cerebro fetal, llamado REST, se vuelve a encender con los años para proteger del envejecimiento a las neuronas ante diferentes tipos de estrés
¿Por qué las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, afectan sólo a las personas mayores? ¿Por qué algunas personas viven más de 100 años con la función cognitiva intacta, mientras que otros desarrollan demencia mucho antes? Durante más de un siglo las investigación sobre las causas de la enfermedad de alzhéimer se ha centrado en las placas y ovillos de proteínas anormales que aparecen en los cerebros de las personas afectadas con estas enfermedades . Sin embargo, los científicos saben que, por lo menos, falta una pieza de este complejo rompecabezas, porque algunas personas que tienen esta acumulación de proteínas anómalas muestran pocos o casi ningún signo de deterioro cognitivo.
Ahora, una investigación que se publica en Nature ( doi: 10.1038/nature13163.) podría ofrecer finalmente una explicación. Los investigadores han descubierto que un gen regulador que se activa durante el desarrollo del cerebro fetal, llamado REST, se vuelve a encender con los años para proteger del envejecimiento a las neuronas ante diferentes tipos de estrés, incluyendo los efectos tóxicos de las proteínas anómalas. Los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en EE.UU., también han visto que dicho gen se pierde en las regiones claves del cerebro de personas con alzhéimer y con deterioro cognitivo leve.
«Nuestro trabajo plantea la posibilidad de que los ovillos y placas anormales de proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer y otras patologías neurodegenerativas pueden no ser suficientes para causar la demencia; es posible que además exista un fallo en el sistema de respuesta al estrés del cerebro», asegura Bruce Yankner, coordinador del estudio. Yankner cree que si estos datos son ciertos se abrirá «una nueva vía para desarrollar opciones diferentes de tratamiento para las personas con alzhéimer».
Yankner fue el primer científico en demostrar en la década de 1990 los efectos tóxicos de la proteína beta amiloide, una de las claves de la enfermedad de alzhéimer.
Centenarios sanos
La demencia, señala este experto, «no es un resultado inevitable del envejecimiento. Sabemos que es posible que el cerebro humano funcione normalmente durante un siglo o más. Así que es probable que haya evolucionado un mecanismo cuyo fin sea preservar la función cerebral y mantener las células cerebrales vivas en los organismos que viven muchos años, como los humanos»
.
Y en su opinión la pieza que faltaba en esta puzzle es el gen REST. Al primero que se fijó en este gen fue el genetista Tao Lu, al comprobar que era un regulador de un interruptor que enciende o desactiva los genes del envejecimiento en el cerebro humano. El hallazgo sorprendió en un primer momento, ya que hasta entonces sólo se conocía la actividad de dicho gen durante el periodo fetal, antes del nacimiento, cuando otros genes claves permanecen apagados hasta que las células progenitoras están listas para diferenciarse en neuronas maduras y funcionales. Y se pensaba que el gen se inactivaba en el cerebro poco después del nacimiento, aunque sí se mantiene activo en otras partes del cuerpo y parece proteger contra varios tipos de cáncer y otras enfermedades.
Yankner también se sorprendió en un primer momento pero, cuando lo pensó detenidamente, todo parecía tener sentido. ¿En qué momentos de la vida son las neuronas más vulnerables? La primera vez ocurre durante el desarrollo fetal, cuando la pérdida de neuronas jóvenes sería devastadora. La segunda durante el envejecimiento, cuando éste es bombardeado por el estrés oxidativo y el plegado anómalo de agregados de proteínas, como la beta-amiloide y la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer. Tiene mucho sentido, afirma: «el gen se activa cuando es necesario proteger las neuronas».
Después de haber descubierto el posible nuevo papel del gen REST, Yankner y equipo identificaron los genes específicos que regulan el envejecimiento neuronal. «Vimos que REST desactiva los genes que promueven la muerte de las células cerebrales y contribuyen a diversas características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, como las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, mientras enciende los genes que ayudan a en la repuesta al estrés de las neuronas». Los experimentos en el laboratorio revelaron que la inactivación de REST hizo que las neuronas fueran vulnerables a los efectos tóxicos del estrés oxidativo y a la proteína beta amiloide.
Ratones con alzhéimer
Para confirmar el papel de REST «in vivo», el equipo trabajó con ratones que carecían del gen, aunque únicamente en sus cerebros, y observaron lo que ocurría a medida que envejecían. «Los ratones estaban sanos como adultos pero, a medida que envejecían, las neuronas comenzaron a morir en las mismas zonas del cerebro que en la enfermedad de Alzheimer: el hipocampo y la corteza -señala Yankner- Esto sugiere que el gen REST es esencial para que las neuronas se mantengan con vida durante el envejecimiento cerebral». Junto con Monica Colaiácovo, el equipo también descubrió, gracias al modelo del gusano «C. elegans», que la función protectora de REST es compartida en todas las especies.
El paso siguiente era ver cómo funciona el gen en humanos. Así, obesrvaron que el gen está activado en aquellas personas con un envejecimiento normal, pero los cerebros de las personas que desarrollaron deterioro cognitivo leve mostraban una disminución en su actividad. «La pérdida en la actividad del gen se correlaciona estrechamente con la pérdida de memoria, especialmente la memoria episódica o autobiográfica, el tipo que suele disminuir en los inicios de alzhéimer», indica Yankner.
Y además han visto que en la enfermedad de Alzheimer, REST se desvía de su camino hacia el núcleo, queda envuelto en un proceso llamado autofagia, y es finalmente destruido. Lo mismo observaron en el tejido cerebral de personas con otras enfermedades neurodegenerativas que implican la demencia, como la demencia frontotemporal y demencia de cuerpos de Lewy.
Descubrir cómo se activa REST y de qué forma se desvía de su camino proporciona nuevas ideas para atacar el alzhéimer. Por ejemplo, asegura este investigador, en lugar de centrarnos únicamente en la reducción de los niveles de beta amiloide, sobre todo porque los ensayos clínicos realizados hasta ahora no han tenido mucho éxito, se podría actuar sobre el gen REST con compuestos como el litio, que ha demostrado en el laboratorio que puede estimular su función.
Los investigadores también han tratado de resolver el enigma de por qué algunas personas que envejecen pueden albergar cambios patológicos relacionados con el alzhéimer, pero sin desarrollar demencia. Utilizando los datos del Religious Orders Study and the Rush Memory and Aging Project, examinaron muestras de tejido cerebral de personas con cambios patológicos propios de esta demencia, pero algunos de ellos no habían desarrollado la enfermedad. Y vieron que los que envejecieron saludablemente tenía más cantidad de REST en el núcleo de sus neuronas en llas regiones claves del cerebro. «Esto sugiere que una persona puede ser capaz de resistir a los efectos tóxicos de la patología de alzheimer si los niveles de REST se mantienen elevados». Si pudiéramos activar esta red de genes de resistencia, seríamos capaces de intervenir en la enfermedad en fases muy iniciales».
En estudios adicionales los investigadores encontraron que el gen REST está relacionado con el aumento de la longevidad. Los niveles REST eran más altos en los cerebros de personas que vivían en más de 90 o 100 años y permanecieron cognitivamente intactos, y lo estaban específicamente en las regiones del cerebro vulnerables a la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que podrían estar protegidos de la demencia.
Sin embargo Yanker está seguro que «hay algo más en juego que no ha sido visto ni medido. REST no será el fin de todo».
marzo 20/2014 (RI)
Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»
Kim HM, Drake D, Liu XS, Bennett DA, Colaiácovo MP, Yankner BA.REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease.Nature ;507(7493):448-54. 2014 Mar 19
