Los anticuerpos monoclonales se encuentran cada vez más presentes en el diagnóstico y tratamiento de diferentes enfermedades, entre ellas las oncológicas; a pesar de su manifiesta utilidad, el número de antígenos tumorales es muy reducido y ello se debe en gran parte a las estrategias empleadas para su identificación y validación. Los procedimientos convencionales de identificación de antígenos tumor-específicos utilizan muestras tumorales procesadas en el laboratorio y herramientas de búsqueda genómica o proteómica. El problema de este sistema es que se pierde el contexto del tumor original.
«Se trata de una visión tumoricéntrica», apunta Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Inmunología Molecular del Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) del Hospital Puerta de Hierro (Majadahonda), en Madrid. «Sin embargo, cada vez tenemos más datos que avalan la influencia del microambiente tumoral, y cómo diferentes tipos celulares desempeñan un papel clave en el desarrollo del cáncer; por tanto, la expresión de antígenos en estos tipos celulares puede ser de utilidad como dianas diagnósticas y terapéuticas».
Prueba de concepto
Partiendo de la idea de que eran necesarias otras fórmulas que preservaran el contexto del tumor, el grupo de Álvarez-Vallina ha demostrado que es posible realizar la selección de los anticuerpos in vivo frente a antígenos tumorales expresados en su entorno original. En concreto, el procedimiento utilizado es una adaptación de la estrategia ideada por Erkki Ruoslahti, del Centro del Cáncer del Instituto de Investigación Sanford-Burnham (La Jolla, California), y que este científico empleaba en la selección de genotecas (repertorios) de péptidos, para identificar dianas vasculares (códigos postales vasculares, siguiendo la denominación de Ruoslahti).
En colaboración con el grupo americano, los científicos del IIS Puerta de Hierro adaptaron esta tecnología (denominada phage display) para la selección de genotecas de anticuerpos humanos y, finalmente, para identificar un nuevo marcador de cáncer de próstata. Los resultados de esta línea de investigación, iniciada hace seis años, se acaban de publicar en la PNAS.
«Viaje alucinante»
Para ello, han partido de un modelo murino al que injertaron células de cáncer de próstata humano. El tumor resultante estaba vascularizado y con un estroma semejante al que se encuentra en tumores primarios de próstata. Emulando el viaje alucinante de Asimov, introdujeron por la vía sistémica de los ratones un repertorio de genotecas de anticuerpos (colección de millones de anticuerpos diferentes), cada uno de ellos unido a una partícula viral (bacteriófago).
Los bacteriófagos circularon por el animal hasta que algunos se anclaron en el tumor. Una vez extraído, se determinó la secuencia de las partículas virales dominantes localizadas selectivamente en el tumor, tras varias rondas de selección. A partir de un reducido número de candidatos, identificaron un anticuerpo con excepcionales propiedades de localización tumoral y caracterizaron la diana: el complejo PA28alfaß del proteasoma. En esa tarea han contado con la colaboración de otros grupos de investigación en España, Estonia y Estados Unidos. El trabajo valida el marcador y revela que se sobreexpresa en muestras humanas de cáncer de próstata primario y metastásico. Estos hallazgos han sido patentados por la Fundación de Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro.
«Además de la trascendencia del procedimiento utilizado, el marcador es importante. Ahora tenemos que demostrar cuál podría ser su valor real en la clínica; y también determinar si está presente en suero, de forma circulante, lo que implicaría utilidad diagnóstica, así como si tiene utilidad pronóstica en los pacientes con el cáncer». Por último, y no menos interesante, habrá que determinar si anticuerpos frente al complejo PA28alfaß del proteasoma pueden tener valor terapéutico real en el cáncer de próstata.
Una técnica de selección aplicable a diferentes enfermedades
Al introducir por vía sistémica un bacteriófago con un anticuerpo control o un bacteriófago con un anticuerpo seleccionado in vivo, este último se localiza selectivamente en el tumor.
Además, también se observa que el bacteriófago con el anticuerpo tumor-específico no solo se localiza en el interior de los vasos, sino que se difunde hacia zonas próximas a las estructuras vasculares, lo que sugiere que interactúa con alguna diana presente en el estroma tumoral. Así, con el procedimiento empleado por el grupo del inmunólogo Luis Álvarez-Vallina, se identifican antígenos que con las estrategias convencionales no se apreciarían.
Esta técnica podría resultar útil para encontrar marcadores, más allá de las enfermedades oncológicas, en diferentes enfermedades, como, por ejemplo, las cardiovasculares, las inflamatorias y las neurológicas.
Ayudar a la decisión clínica
El antígeno prostático específico o PSA es el biomarcador más utilizado en el cribado del cáncer de próstata, pero dista de ser perfecto. De ahí que se busquen otros marcadores que ayuden a afinar de forma más precisa tanto el riesgo de desarrollar el tumor en los varones, como el pronóstico una vez que ya se ha detectado el cáncer. Esta semana, un trabajo que aparece en Science Translational Medicine propone un marcador de pronóstico del cáncer de próstata a partir de las muestras de pacientes. Un grupo de científicos coordinado por Cory Abate-Shen (Centro Médico de la Universidad de Columbia, en Nueva York) ha descubierto que el nivel de expresión de tres genes asociados con el envejecimiento puede ayudar al clínico a decidir si intervenir o no al paciente.
septiembre 19/2013 (Diario Médico)
David Sánchez-Martín, Jorge Martínez-Torrecuadrada, Tambet Teesalu, Kazuki N. Sugahara, Ana Alvarez-Cienfuegos, Pilar Ximénez-Embún, et. al. Proteasome activator complex PA28 identified as an accessible target in prostate cancer by in vivo selection of human antibodies. PNAS 2013 110 (34) 13791-13796; doi:10.1073/pnas.1300013110.
S. Irshad, M. Bansal, M. Castillo-Martin, T. Zheng, A. Aytes, S. Wenske, et. al. A Correction to the Research Article Titled: «A Molecular Signature Predictive of Indolent Prostate Cancer. Sci Transl Med 18 September 2013 5:203er9. DOI:10.1126/scitranslmed.3007585.
