Unos 20 pacientes participarán en el proyecto Eurofancolen, destinado a tratar la enfermedad con una terapia génica basada en un vector lentiviral.

Los excelentes resultados de los estudios preclínicos en modelos in vitro e in vivo de anemia de Fanconi han propiciado la creación de un consorcio que ensayará en unos 20 pacientes con esta enfermedad una nueva terapia génica. El proyecto, denominado Eurofancolen, arrancó ayer bajo los auspicios del VII Programa Marco de la Unión Europea y la coordinación de Juan Antonio Bueren, jefe de la División de Hematopoyesis y Terapia Génica del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) y miembro del Ciber de Enfermedades Raras.

El estudio en fase I-II, en el que participarán once grupos de investigación de España, Francia, Reino Unido y Alemania, se dividirá en dos etapas. «Un primer ensayo será de colecta de las células madre hematopoyéticas y se realizará en aproximadamente veinte pacientes, y en un segundo estudio se llevará a cabo la infusión de las células corregidas genéticamente, y se efectuará en unos diez pacientes», según ha explicado Bueren.

La disparidad de individuos entre una y otra etapa se debe, según el investigador, a que «probablemente no todos los pacientes a los que se les extraigan las células cumplirán los criterios para la infusión».

El primer paso para la puesta en marcha de este proyecto fue la calificación de medicamento huérfano que la UE concedió al vector lentiviral desarrollado por el equipo de Bueren para el protocolo de terapia génica. El vector porta el gen denominado Fanca para facilitar la corrección de la alteración genética propia de la anemia de Fanconi.

Vector lentiviral
«Entre las principales ventajas de los vectores lentivirales cabe destacar que son muy eficaces para transducir células madre; pueden hacerlo sin necesidad de preestimular las células, es decir, con una manipulación muy modesta y, además, tienen unas características de seguridad muy ventajosas respecto a los vectores gamma-retrovirales que se han utilizado previamente en la clínica», ha indicado.

Además del vector, la otra gran fortaleza con la que contará el ensayo son los factores de crecimiento empleados para movilizar las células hematopoyéticas desde la médula ósea hasta la sangre periférica. Bueren ha precisado que «estos fármacos todavía no se han aplicado para la movilización de células madre de pacientes con anemia de Fanconi. Se han empleado en individuos con mieloma múltiple o en pacientes previamente tratados con quimio-radioterapia, todos ellos definidos como malos movilizadores». La anemia de Fanconi también se caracteriza por la dificultad para movilizar las células madre de los afectados.

La presentación de Eurofancolen tuvo lugar ayer en la sede madrileña del Ciemat, a la que acudieron la mayoría de los expertos europeos implicados. Casi todos ellos poseen una amplia experiencia en el desarrollo de terapias génicas; otros, en el estudio de la anemia de Fanconi.
enero 28/2013 (Diario Médico)

Científicos del Centro Médico de la Universidad de Rochester 
(Reino Unido) han identificado una nueva razón por la que la leucemia 
mieloide aguda, uno de los cánceres más agresivos, es tan difícil de 
curar: un subconjunto de células que conducen a la enfermedad parecen 
tener un metabolismo mucho más lento que la mayoría de las células de 
otros tumores.
MADRID, 18 Ene. (EUROPA PRESS) –

    Este metabolismo más lento protege a las células de la leucemia en 
muchos aspectos importantes y les permite sobrevivir mejor, pero los 
investigadores también encontraron una droga experimental adaptada a 
este estado metabólico único y comenzaron a probar su capacidad para 
atacar la enfermedad, según informan los autores en las revista ‘Cell 
Stem Cell’.

    Como resultado de ello, uno de los autores, Craig T. Jordán, 
profesor en el ‘James P. Wilmot Cancer Center’ en la Universidad de 
Rochester, trabaja en la formación de una sociedad con un fabricante 
de fármacos para llevar a cabo pruebas adicionales en este campo. El 
compuesto en estudio de laboratorio se ha utilizado ya en los ensayos 
clínicos.

    «Atacar el metabolismo de las células madre de la leucemia es un 
enfoque único que creemos que tiene el potencial de ser ampliamente 
aplicada a varias formas de leucemia», dijo Jordan. En su opinión, lo 
interesante del trabajo es que se han identificado los medicamentos 
que se están desarrollando para su uso clínico, por lo que espera que 
haya pronto «un potencial significativo para mejorar la atención de 
pacientes con leucemia».

    El investigador principal, Eleni Lagadinou, dijo que cuando el 
equipo descubrió que el metabolismo de las células madre de la 
leucemia era tan diferente del resto de las células tumorales, se 
centraron sus esfuerzos en exactamente cómo funciona el proceso. En 
concreto, se vio que las células madre de la leucemia generan toda la 
energía que necesitan en una potencia celular llamado mitocondria, por 
medio de un proceso único, conocido como fosforilación oxidativa.

    En contraste, otras células cancerosas y las células madre 
normales se basan también en una fuente de combustible segunda, 
conocida como la glucólisis, para generar energía. Con esta nueva 
información, los investigadores exploraron las vías involucradas en la 
fosforilación oxidativa, con la mirada puesta en la búsqueda de un 
talón de Aquiles para detener el proceso, y  descubrieron que un gen 
importante, BCL-2, es elevado y central para la producción de energía 
de las células madre de la leucemia.

    El equipo también sabía que las drogas que inhiben BCL-2 se 
encuentran en diversas etapas de desarrollo en la industria 
farmacéutica, por lo que los científicos descubrieron dos compuestos y 
los pusieron a prueba en muestras de leucemia humana. Sus hallazgos 
mostraron que las drogas dejaban preferentemente muertas y 
metabólicamente inactivas las células madre leucémicas más lentas.

    La leucemia es conocida por su capacidad para permanecer en estado 
latente durante largos períodos, a pesar del tratamiento, pero de 
repente empezar otro asalto. «Este tratamiento es prometedor hacia una 
subpoblación de células leucémicas latenteso que está relativamente al 
margen de las drogas convencionales», celebró Lagadinou, para quien 
también es importante observar que las células normales no fueron 
afectadas por los compuestos, «ya que pueden utilizar vías 
alternativas para generar energía».

Un fármaco en fase experimental, denominado ponatinib, podría constituir una nueva opción de tratamiento para pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) resistente a otras terapias, anunciaron investigadores en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrada en Atlanta en diciembre pasado. El ponatinib podría beneficiar también a pacientes con un tipo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) resistente a los tratamientos actualmente disponibles.

Este fármaco se creó con el objetivo de inhibir una variedad de formas mutantes de la proteína de fusión BCR-ABL asociadas a la farmacorresistencia, así como a la forma inalterada de la proteína. Esta proteína, la cual proviene de una anomalía genética conocida como cromosoma Filadelfia, estimula la sobreproducción de glóbulos blancos, una característica de la LMC.

«El fármaco ponatinib parece ser un tratamiento muy bueno para pacientes que se han quedado sin opciones porque los otros fármacos disponibles no han surtido efecto», dijo el doctor Jorge Cortes, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, uno de los investigadores principales.  «El fármaco mostró una tasa de respuesta muy alta en nuestros estudios, en los cuales había pacientes que habían recibido tratamientos muy fuertes.

Los resultados provienen de un estudio de fase II actualmente en curso que reunió a casi 500 pacientes con LMC que habían experimentado una recaída o cuya enfermedad era resistente o tenían LLA con cromosoma Filadelfia positivo, el cual también expresa BCR-ABL. Noventa por ciento de los participantes habían recibido anteriormente al menos dos inhibidores de BCR-ABL, tales como imatinib (Gleevec), dasatinib (Sprycel) o nilotinib (Tasigna).

La resistencia a estos fármacos a menudo se da por mutaciones en la proteína BCR-ABL. Gracias a su estructura química, el ponatinib se muestra efectivo contra todas las mutaciones conocidas de BRC-ABL, incluida una mutación denominada T3151, la cual está presente en aproximadamente 20 por ciento de los pacientes con LMC.

Resultados concordantes

En general, los nuevos resultados concordaron con los resultados de un reciente estudio clínico de fase I dirigido por los mismos investigadores. El estudio, el cual apareció el 29 de noviembre en el New England Journal of Medicine (NEJM), agrupó a 81 pacientes con cánceres sanguíneos resistentes, incluidos 65 con LMC y 5 con LLA y cromosoma Filadelfia positivo.

En ambos estudios, la mayoría de los pacientes experimentaron una respuesta hematológica completa (todos los conteos sanguíneos estaban normales) mientras recibían el tratamiento con ponatinib, una pastilla que se toma una vez al día. Y lo que es más importante, muchos pacientes alcanzaron un respuesta citogenética completa (no se identificaron células residuales con el cromosoma Filadelfia), anotaron los investigadores.

«Durante el estudio de fase I, fue emocionante ver reacciones al tratamiento en pacientes cuya enfermedad había evolucionado mientras seguían todos los tratamientos actualmente disponibles», dijo el coautor, doctor Michael Deininger, del Instituto Oncológico Huntsman de la Universidad de Utah. «La actividad de este fármaco en estos pacientes difíciles de tratar es realmente extraordinaria».

Los efectos secundarios del ponatinib incluyen inflamación del páncreas relacionada con la dosis, la cual fue controlable en casi todos los casos, dijeron los investigadores. Otro efecto secundario fue el sarpullido, el cual también se pudo controlar en general.

Los resultados son «muy alentadores», comentó el doctor John M. Goldman, del Imperial College London, en la nota editorial adjunta en el NEJM. El doctor Goldman afirmó que el ponatinib era un inhibidor de la tirosina cinasa de tercera generación que podría constituir el mejor de una serie de fármacos para controlar la LMC.

Necesidad de nuevos tratamientos

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) evaluó el ponatinib como tratamiento para la LMC o la ALL con cromosoma Filadelfia positivo resistente o que no responde a las terapias actuales y lo aprobó para estos usos el 14 de diciembre de 2012.

El tratamiento de la LMC ha progresado considerablemente desde que se dio a conocer el imatinib a finales de 1990, sin embargo, se necesitan nuevos tratamientos. «A pesar de lo bueno que son los tratamientos actuales para la LMC, algunos pacientes no reaccionan bien después de un largo período», señaló el doctor Cortes.

La enfermedad no responde al imatinib o se vuelve resistente a este fármaco en aproximadamente 25 por ciento de los pacientes con LMC. La resistencia a menudo es producto de mutaciones en la proteína BCR-ABL que impiden que el imatinib se una a la proteína BCR-ABL. Cerca de la mitad de estos pacientes se benefician de los inhibidores de BCR-ABL de segunda generación, dasatinib y nilotinib. Sin embargo, en muchos pacientes que inicialmente responden a estos inhibidores, a la larga la enfermedad se vuelve resistente a todos ellos.

El ponatinib fue un fármaco atractivo que mereció evaluación en la práctica clínica, explicó el doctor Cortes, pues fue diseñado molecularmente para superar estas limitaciones. «El fármaco se ha comportado tal y como lo esperábamos; fue muy eficaz», dijo.

Un artículo publicado en la Revista Científica Blood muestra los resultados satisfactorios de un estudio que analizaba las propiedades de las células madre procedentes de la sangre del cordón umbilical conservadas hace más de 23 años.
En el estudio se analizaron 9 muestras de sangre de cordón umbilical criopreservadas en un tiempo establecido entre 21 y 23,5 años con el objetivo de constatar su viabilidad para un futuro trasplante. Los resultados muestran que la recuperación de células vivas es excelente, obteniéndose resultados entre el 80-100% del total de células y que, además, mantienen la capacidad para proliferar y regenerar la médula ósea, tal y como se ha demostrado en los trasplantes realizados en modelo animales. Además, se ha demostrado también que, tal y como indicaban estudios con células de cordón umbilical sin criogenizar, estas células madre descongeladas pueden dar lugar a células iPS que tienen el potencial para regenerar cualquier tejido humano.
Estas investigaciones, que se han repetido con anterioridad en muestras que llevaban entre 10 y 15 años criopreservadas, tienen el objetivo de validar la calidad de las células madre de sangre de cordón umbilical conservada y la idoneidad de la conservación a largo plazo en bancos de cordón umbilical familiares.

El estudio, llevado a cabo por el Hospital St. James, uno de los principales centros de referencia en esta patología ultra-rara, sistémica, crónica y potencialmente mortal, muestra que los beneficios son significativos y se mantienen a largo plazo.

Un estudio realizado en el Reino Unido ha demostrado los beneficios clínicos a largo plazo del tratamiento con eculizumab en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), una enfermedad ultra-rara, sistémica, crónica y potencialmente mortal, caracterizada por la destrucción de los glóbulos rojos.

Entre estos beneficios, destacan una reducción significativa del riesgo de trombosis, principal causa de muerte en estos pacientes junto con la insuficiencia renal, y una importante mejora de la calidad de vida. Los datos se han presentado en el 54º Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología, en Estados Unidos.

El estudio se llevó a cabo en 153 pacientes tratados con eculizumab, incluidos durante un periodo de diez años (de mayo de 2002 a abril de 2012) en el Programa Nacional de HPN del Reino Unido, liderado por el Hospital Universitario St. James de Leeds y el Hospital King’s College de Londres, dos de los centros de referencia en HPN más importantes del mundo. Una de las conclusiones más relevantes fue que los beneficios clínicos y la seguridad del tratamiento con eculizumab, desarrollado por Alexion, se mantuvieron a lo largo de diez años, con una mejora en la supervivencia de los pacientes, una reducción significativa de la incidencia de eventos trombóticos y la posibilidad, en algunos casos, de interrumpir la terapia con anticoagulantes.

El tratamiento a largo plazo con eculizumab redujo en un 83,4% la hemólisis intravascular y, en aquellos pacientes que seguían tratamiento con este medicamento, la supervivencia era mayor comparada con los datos históricos de pacientes tratados con la mejor terapia de soporte disponible antes de la autorización de eculizumab.
Asimismo, desde el inicio del tratamiento no hubo ningún nuevo evento trombótico en ningún paciente, frente a los 36 que se produjeron durante los 12 meses previos a la administración del medicamento en un total de 22 pacientes con HPN. Asimismo, en los 12 meses más recientes de tratamiento con eculizumab, los eventos trombóticos se redujeron significativamente a 3 episodios en 3 pacientes.

Las transfusiones de sangre fueron la principal terapia de soporte junto a los corticoides hasta la aprobación en 2007 de eculizumab por las autoridades sanitarias americana y europea (la FDA y la EMEA) como primer y único tratamiento específico para la HPN. En este sentido, y según los datos del estudio, de los 117 pacientes que durante el año previo al tratamiento con eculizumab tuvieron que recibir una transfusión, un 66,8 % no requirieron más transfusiones durante el tratamiento con este medicamento. Y en aquellos que siguieron necesitándolas, el número de unidades transfundidas se redujo significativamente, hasta en un 69%, en los doce primeros meses de tratamiento con eculizumab (de 26 en el año previo al tratamiento a 8 durante el último año de tratamiento con este medicamento).

Según la principal autora de esta investigación, la Dra. Anita Hill, profesora titular de la Universidad de Leeds, «la experiencia de más de una década de tratamiento en el Reino Unido muestra el importante impacto de eculizumab en las vidas de los pacientes con HPN. Hemos observado que la terapia con este medicamento, a parte de los datos positivos de seguridad y eficacia, aporta una mejora significativa y continuada de los síntomas y de la calidad de vida, así como una reducción de la morbilidad asociada a la HPN».
diciembre 11/2012 (JANO)

Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GL, Richards SJ, Cullen M.Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival.Blood. 2011 Jun 23;117(25):6786-92. doi: 10.1182/blood-2011-02-333997

Los médicos han utilizado con éxito una versión modificada de VIH para modificar los leucocitos de un paciente con leucemia de 7 años de edad para atacar el cáncer. El procedimiento de avance podría sustituir el trasplante de médula ósea como tratamiento de la leucemia.

Emma Whitehead fue seleccionada como paciente para la técnica experimental, después de dos años de lucha contra la leucemia linfoblástica aguda, reportó el New York Times. La quimioterapia no curó la enfermedad ni logró un período de remisión suficiente para un trasplante de médula ósea.

El proceso fue probado previamente sólo en los pacientes adultos. En abril, Whitehead se convirtió en la primera niña en someterse al tratamiento, reveló su equipo médico durante una reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología, en Atlanta la semana pasada. También fue el primer paciente en recibir tratamiento para su tipo de leucemia.

Los médicos de la Universidad de Pensilvania y el Hospital de niños de Filadelfia manipularon el sistema inmunológico de Whitehead para que se dirigiera a las células cancerosas. Tomaron sus propias células T  y las manipularon con ingeniería genética para eliminar las células B, responsables de su enfermedad.

Para ello, los médicos utilizan una forma modificada y desactivada de VIH, el virus responsable del SIDA, para alterar los genes de las células T, haciéndolos producir una proteína llamada receptor de antígeno quimérico en su superficie. Esta proteína artificial coincide con otras proteínas encontradas sólo en la superficie de las células B. La modificación permite que las células T se adhieran a las células B y las destruyen. Las células T genéticamente modificadas se inyectaron de nuevo en la sangre de Whitehead, donde podrían reproducirse por sí mismas.

Dos meses después del procedimiento, las pruebas revelaron que no había signos de cáncer en el cuerpo de la chica. La alteración de las células T estaban presentes en la sangre, pero en menor cantidad que durante el tratamiento. Seis meses más tarde, Whitehead se encuentra todavía en remisión y ahora está de vuelta en la escuela.

El tratamiento experimental aún no ha sido plenamente probado: Whitehead a estuvo a punto de morir cuando el procedimiento causó una fiebre alta, y otros síntomas casi fatales.

De los 12 pacientes en el ensayo clínico, no todos respondieron al tratamiento como Whitehead: Tres adultos con leucemia crónica tuvieron una remisión completa, cuatro mejoraron su condición, pero no vencieron la enfermedad por completo, uno se encuentra todavía en una fase demasiado temprana para evaluar, dos pacientes no experimentaron ningún efecto del tratamiento, mientras que otro niño respondió inicialmente, pero finalmente recayó.

El tratamiento también elimina las células B sanas junto con las malignas, haciendo que los pacientes vulnerables a ciertos tipos de infecciones, los pacientes requieren tratamientos regulares de inmunoglobulinas para prevenir la enfermedad.

La terapia de células T parece ser un avance médico prometedor que puede reemplazar otros tratamientos como el trasplante de médula ósea, dijeron los investigadores. Ellos planean llevar a cabo ensayos adicionales con los pacientes por lo menos una media docena en el próximo año.

El estudio, llevado a cabo por el Hospital St. James, uno de los principales centros de referencia en esta patología ultra-rara, sistémica, crónica y potencialmente mortal, muestra que los beneficios son significativos y se mantienen a largo plazo.
Un estudio realizado en el Reino Unido ha demostrado los beneficios clínicos a largo plazo del tratamiento con eculizumab en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), una enfermedad ultra-rara, sistémica, crónica y potencialmente mortal, caracterizada por la destrucción de los glóbulos rojos.
Entre estos beneficios, destacan una reducción significativa del riesgo de trombosis, principal causa de muerte en estos pacientes junto con la insuficiencia renal, y una importante mejora de la calidad de vida. Los datos se han presentado en el 54º Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología, en Estados Unidos.
El estudio se llevó a cabo en 153 pacientes tratados con eculizumab, incluidos durante un periodo de diez años (de mayo de 2002 a abril de 2012) en el Programa Nacional de HPN del Reino Unido, liderado por el Hospital Universitario St. James de Leeds y el Hospital King’s College de Londres, dos de los centros de referencia en HPN más importantes del mundo. Una de las conclusiones más relevantes fue que los beneficios clínicos y la seguridad del tratamiento con eculizumab, desarrollado por Alexion, se mantuvieron a lo largo de diez años, con una mejora en la supervivencia de los pacientes, una reducción significativa de la incidencia de eventos trombóticos y la posibilidad, en algunos casos, de interrumpir la terapia con anticoagulantes.
El tratamiento a largo plazo con eculizumab redujo en un 83,4% la hemólisis intravascular y, en aquellos pacientes que seguían tratamiento con este medicamento, la supervivencia era mayor comparada con los datos históricos de pacientes tratados con la mejor terapia de soporte disponible antes de la autorización de eculizumab.7. Asimismo, desde el inicio del tratamiento no hubo ningún nuevo evento trombótico en ningún paciente, frente a los 36 que se produjeron durante los 12 meses previos a la administración del medicamento en un total de 22 pacientes con HPN. Asimismo, en los 12 meses más recientes de tratamiento con eculizumab, los eventos trombóticos se redujeron significativamente a 3 episodios en 3 pacientes.
Las transfusiones de sangre fueron la principal terapia de soporte junto a los corticoides hasta la aprobación en 2007 de eculizumab por las autoridades sanitarias americana y europea (la FDA y la EMEA) como primer y único tratamiento específico para la HPN. En este sentido, y según los datos del estudio, de los 117 pacientes que durante el año previo al tratamiento con eculizumab tuvieron que recibir una transfusión, un 66,8% no requirieron más transfusiones durante el tratamiento con este medicamento. Y en aquellos que siguieron necesitándolas, el número de unidades transfundidas se redujo significativamente, hasta en un 69%, en los doce primeros meses de tratamiento con eculizumab (de 26 en el año previo al tratamiento a 8 durante el último año de tratamiento con este medicamento).
Según la principal autora de esta investigación, la Dra. Anita Hill, profesora titular de la Universidad de Leeds, “la experiencia de más de una década de tratamiento en el Reino Unido muestra el importante impacto de eculizumab en las vidas de los pacientes con HPN. Hemos observado que la terapia con este medicamento, a parte de los datos positivos de seguridad y eficacia, aporta una mejora significativa y continuada de los síntomas y de la calidad de vida, así como una reducción de la morbilidad asociada a la HPN”.