Inhibición de una quinasa impide aparición y desarrollo del cáncer de pulmón inducido por los oncogenes K-RAS

La inhibición de una quinasa conocida como c-RAF impide la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón inducido por los oncogenes K-RAS en modelos de ratón diseñados para reproducir fielmente los tumores humanos, según una investigación del Grupo de Oncología Experimental, que dirige Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Los resultados del estudio,  publicados en  Cancer Cell, podrían permitir el desarrollo de una nueva línea de tratamiento específico para el cáncer de pulmón, mediante la utilización de inhibidores selectivos para esta quinasa. Los genes Ras y su ruta de señalización son los primeros genes mutados descubiertos en tumores humanos y los más estudiados en biomedicina. Desde 1993, se sabe que las proteínas Ras transmiten señales recibidas del exterior de la célula hasta el núcleo a través de una serie de quinasas denominas RAF, MEK y ERK. Mientras que las proteínas Ras interaccionan y activan a las quinasas RAF, estas a su vez activan las quinasas MEK, y estas las quinasas ERK. Esta cascada,  aparentemente lineal, se bifurca una vez que las quinasas ERK activan distintos factores de transcripción en el núcleo, diversificando así las señales recibidas del exterior según las distintas necesidades de las células. «Lo que aun nos quedaba por entender, a pesar de todos los esfuerzos realizados hasta ahora, es por qué existe esta cascada de quinasas cuando en principio parece que todo sería más fácil si las proteínas Ras activaran directamente al último eslabón de la cascada, es decir las quinasas ERK, sin necesidad de intermediarios», explica el Dr. Barbacid. Esta investigación, que cuenta con el apoyo de diferentes laboratorios de Estados Unidos, Canadá, Francia y Austria, ha eliminado estas quinasas en ratones normales y ratones genéticamente modificados con el fin de conocer su función real en el desarrollo de adenocarcinomas de pulmón. En las primeras fases de la investigación, la eliminación de las quinasas ERK y MEK impidió el desarrollo del tumor, pero cuando los científicos del CNIO eliminaron estas quinasas en ratones normales, los animales fallecieron en menos de dos semanas debido a problemas en múltiples órganos. Sin embargo, cuando los científicos españoles eliminaron las quinasas B-RAF y c-RAF, dos de los tres miembros de esta familia de quinasas del primer eslabón de la cascada, los resultados fueron positivos en cuanto a que no aparecieron este tipo de efectos secundarios. Además, en el caso de la quinasa c-RAF, con su eliminación se impidió completamente la aparición de tumores. «Mientras que la eliminación de la quinasa B-RAF no tuvo ninguna consecuencia para el desarrollo tumoral, la eliminación de la quinasa c-RAF impidió completamente la aparición de tumores. Desde un punto de vista científico, este resultado tiene una gran importancia ya que demuestra que la función de las quinasas B-RAF y c-RAF tiene que ser diferente y, en consecuencia, que la cascada de señalización de Ras no es lineal como se creía hasta ahora», detalla el Dr. Barbacid. «Esto implica -prosigue el investigador- que podremos inhibir la quinasa c-RAF con inhibidores selectivos sin que se produzcan efectos tóxicos en el paciente, asumiendo por supuesto, que estos resultados genéticos en ratones sean extrapolables a seres humanos. Es más, los inhibidores de c-RAF no tendrían que ser 100% selectivos -algo muy difícil de conseguir en los inhibidores de quinasas- ya que una inhibición colateral de B-RAF tampoco tendría consecuencias negativas, según estos resultados». En resumen, estos esperanzadores hallazgos sugieren que los inhibidores de c-RAF podrían ser efectivos contra el adenocarcinoma de pulmón, tal y como lo están siendo frente al melanoma los inhibidores de B-RAF.
Mayo, 4/ 2011 (Jano)