Se consideran neoplasias mieloides relacionadas o secundarias a tratamiento (NM-t ) todas las enfermedades hematológicas de origen mieloide que se observan en pacientes tratados con agentes citotóxicos debido a enfermedades neoplásicas (benignas o malignas) o autoinmunes. Las NM-t son, principalmente, leucemias mieloides agudas, síndromes mielodisplásicos y neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas secundarias a tratamiento. (Ver más)
Científicos británicos han descubierto una enzima a la que dirigir los
medicamentos para combatir la leucemia mieloide aguda, un cáncer muy
agresivo con un porcentaje bajo de supervivencia, explicó el
investigador Tim Somervaille. En el Reino Unido se diagnostican
anualmente 2.380 casos de esta enfermedad.
En la actualidad, el 40% de los pacientes menores de 60 años logra
sobrevivir a ese mal cinco años o más después de haber sido
diagnosticados.
Un equipo del Paterson Institute for Cancer Research de la Universidad
de Manchester descubrió que esta enzima, denominada LSD1, ayuda a
controlar si los genes responsables de este cáncer se activan o no.
Según los expertos, bloquear esta enzima permitiría prevenir la
producción de las proteínas que impulsan la enfermedad, lo que supone
un enfoque «totalmente nuevo» a la hora de tratar esta dolencia,
detalló Somervaille, de la organización pública Cancer Research UK.
Gracias a este hallazgo, expertos de este organismo lograron frenar el
crecimiento de las células de la leucemia en muestras extraídas de
ratones y de humanos, para lo que utilizaron un conjunto de moléculas
que detuvieron la actividad de la enzima responsable.
«Hemos descubierto un nuevo objetivo, una enzima en las células, que
cuando se inhibe provoca que las células de la leucemia dejen de
crecer. Estamos muy emocionados», afirmó Somervaille, a raíz de la
publicación de un artículo sobre su estudio en el último número de la
revista médica británica Cancer Cell.
«Es difícil tratar con éxito a estos pacientes porque no hay muchos
medicamentos diana (aquellos que se dirigen a un objetivo terapéutico
determinado) disponibles y los tratamientos tradicionales como la
quimioterapia agresiva y el trasplante de médula ósea no funcionan en
todos los enfermos. Es urgente desarrollar nuevas curas», subrayó
Somervaille.
La investigación, que comenzó hace casi cuatro años, se encuentra
todavía en la primera fase en el proceso de desarrollo de un nuevo
medicamento, subrayó el experto, quien se mostró optimista con los
plazos porque en su opinión la industria ha mostrado interés por esta
enzima.
«Es muy pronto aún, pero esperamos que los ensayos clínicos en humanos comiencen muy pronto, en un año o dos como mucho, porque varios laboratorios trabajan ya en medicamentos para inhibir esta enzima», apuntó Somervaille.
Sin embargo, si los ensayos clínicos tuviesen éxito aún harían falta
entre tres y cinco años para que el medicamento estuviese disponible.
Fuente: Con información de Agencia EFE
02/04/2012
Un estudio internacional que se publica en el último número de The New England Journal of Medicine (doi:10.1056/NEJMoa1110169)ha hallado que los trasplantes de médula ósea no son la mejor opción para algunos pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que no logran la remisión clínica tras las semanas iniciales de quimioterapia de inducción.
El trabajo, que ha implicado a catorce grupos de investigación en Estados Unidos, Europa y Asia y ha sido coordinado por Ching-Hon Pui, jefe del Departamento de Oncología del Hospital Infantil de Investigación St. Jude, en Tennessee (Estados Unidos), ha identificado un subtipo de pacientes jóvenes que lograron unas tasas de supervivencia a 10 años del 72 % tras quimioterapia adicional, por tanto superiores a las del trasplante de médula ósea. Los pacientes se encontraban entre el 85 % estimado de niños con LLA cuyos cánceres comienzan en las células hematopoyéticas destinadas a convertirse en células B. «El fracaso del tratamiento de inducción es una complicación rara, que afecta sólo al 2 ó 3 % del total de los pacientes pediátricos con LLA. Pero estos niños tienen un elevado riesgo de mal pronóstico y siempre se ha pensado que son candidatos al trasplante de médula ósea. Los resultados del nuevo estudio nos indican que el fallo de la terapia de inducción no debería ser considerada durante más tiempo una indicación automática para un trasplante», ha afirmado Pui.
Estudio muy amplio
Los científicos del trabajo aparecido en New England evaluaron el pronóstico de 44 017 pacientes con LLA de 17 años de edad y más jóvenes cuyo cáncer fue descubierto durante un periodo de 15 años, que finalizó en diciembre del año 2000. Cada uno de los participantes fue tratado en un ensayo clínico de uno de los centros que participaron en el análisis colaborativo internacional, entre ellos, algunos pacientes del Hospital St. Jude.
Tras este paso, los autores del trabajo evaluaron a 1041 pacientes cuyo cáncer no remitió durante las siguientes 4 ó 6 semanas de la terapia de inducción.
Históricamente, el pronóstico ha sido desalentador para los enfermos en los que la inducción fracasaba. Sin embargo, el nuevo estudio ha hallado tasas de supervivencia a largo plazo del 72 % entre aquellos pacientes jóvenes con LLA de células B tratados con quimioterapia adicional tras la terapia de inducción fallida. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 1 y 5 años cuando se les diagnosticó el cáncer hematológico y muchos de ellos tenían más de 50 cromosomas en sus células leucémicas.
Pacientes beneficiados
Los pacientes pediátricos que se beneficiaron de la quimioterapia adicional no tuvieron otros marcadores de alto riesgo, como recuento elevado de células hematopoyéticas o reordenamientos cromosómicos en el gen MLL.
Los enfermos con un reordenamiento cromosómico denominado cromosoma Filadelfia no fueron incluidos en el análisis debido a que los nuevos fármacos han conducido a una mejora significativa en su pronóstico. Alrededor del 13 % de fallos en el tratamiento de inducción en LLA implicaron a pacientes con la alteración genética.
El estudio ha concluido también que los trasplantes siguen siendo la mejor opción para el resto de pacientes jóvenes con LLA en los que la terapia de inducción no ha funcionado. Los autores del estudio multicéntrico han recordado que el trasplante de médula ósea trae consigo el reemplazo de la médula ósea del paciente con células madre precursoras de la sangre a partir de un donante genéticamente emparentado. El procedimiento deja al enfermo en riesgo de problemas de salud inmediatos y crónicos.
abril 13/2012 (Diario Médico)
Martin Schrappe, Stephen P. Hunger, Ching-Hon Pui, Vaskar Saha, Paul S. Gaynon, André Baruchel.Outcomes after Induction Failure in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med ; 366:1371-1381. Abr 12, 2012
En nuestro país existe un Programa Nacional para la Atención Integral del Hemofílico, jerarquizado por el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI) del Ministerio de Salud Pública, que permite brindarles a los pacientes asistencia especializada y capacitación sobre el comportamiento de esta dolencia, y contribuir con ello a una adecuada integración social. Leer más…
Bajo esta compleja denominación se agrupa una serie de moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular (ver dibujo 1) de los receptores de membrana desencadenando la cascada de transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.
Tal y como se ha descrito anteriormente, cuando el receptor de membrana, sea del tipo que sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática5. En muchos casos la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es del tipo llamado tirosina quinasa. Sería demasiado complejo describir en detalle qué es la reacción tirosina quinasa, baste decir que es un tipo de interacción entre proteínas que permite que una proteína active o inactive a otra haciéndola pasar de un estado de reposo a otro de actividad o viceversa.
Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados inhibidores de la tirosina quinasa.
Erlotinib
Con nombre comercial Tarceva® se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa de administración oral asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [ver cetuximab y panitumumab].Ha alcanzado su aprobación como tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la quimioterapia convencional de primera línea.
Existe un amplio debate en la comunidad científica sobre qué tipo de alteración molecular del EGFR se asocia a más eficacia de erlotinib. Es decir, existe evidencia de que, cuando el receptor de membrana en cuestión tiene una u otra alteración particular en su estructura molecular, erlotinib parece ser más o menos eficaz para acabar con el tumor. Sin embargo las investigaciones al respecto todavía no son definitivas.
De modo muy grosero parece que erlotinib es particularmente eficaz cuando el caso del cáncer de pulmón se produce en mujeres, sin antecedentes de hábito tabáquico y con el tipo de cáncer de pulmón denominado adenocarcinoma. Esto es, sin embargo, una observación muy general que admite muchos matices.
Otra situación clínica en que erlotinib ha obtenido indicación es el tratamiento del cáncer de páncreas no resecable, en combinación con quimioterapia. Aunque la respuesta a tratamientos de este tumor es muy tímida, la adición de erlotinib a la gencitabina (quimioterápico) aumenta la tasa de control de la enfermedad.
Gefitinib (Iressa®)
Es un fármaco con similar mecanismo de acción que el anterior. Tanto erlotinib como gefitinib son inhibores de la actividad titrosina quinasa del receptor de EGFR. Al igual que erlotinib, gefitinib está indicado en el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras de EGFR.
Imatinib
Tiene el nombre comercial de Glivec®. Se trata de un fármaco oral que ha supuesto, posiblemente junto a Herceptin®, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos.
Imatinib actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa de tres tipos de proteínas:
* La proteína bcr-abl que es la que se produce en aquellos casos de leucemia del tipo llamado mieloide crónica que se dice que tienen el cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría).
* El receptor c-kit. Es un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular. Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación.
* El receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (receptor PDGFR) que es de la misma familia que c-kit.
Esta triple actividad de imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos:
La leucemia mieloide crónica Ph+: el crecimiento de las células tumorales depende de la actividad tirosina quinasa de la proteína bcr-abl con lo cual imatinib es muy activo en esta enfermedad y está aprobado cuando no está indicada la realización de un transplante de médula ósea o tras fallo de tratamiento con interferón.
Los tumores del estroma gastrointestinal o GIST (del inglés Gastro-Intestinal Stromal Tumors). Este tipo de tumores malignos son poco frecuentes y se derivan del tejido que da consistencia a la pared del tubo digestivo (en contraposición al epitelio, ver más arriba, del que se derivan la mayoría de los tumores del tracto digestivo). Estos tumores se originan más frecuentemente en el estómago o en el intestino delgado y, cuando no pueden ser operados o ya han dado metástasis, prácticamente no disponían de ningún tratamiento efectivo hasta la aparición de imatinib. Son tumores en cuyas células se encuentra frecuentemente mutado c-kit y que dependen mucho de esta vía de activación para su crecimiento. De este modo, imatinib, está indicado en el tratamiento de los GIST no operables que presentan mutación de c-kit.
Asimismo, se utiliza como tratamiento complementario tras un cirugía completa, cuando el riesgo de que el tumor reaparezca es alto.
Los efectos secundarios originados por el tratamiento con imatinib son, en general, moderados, siendo los más frecuentes la fatiga, calambres, diarreas, nauseas, dolor abdominal o erupción cutánea.
Sunitinib
Nombre comercial Sutent®. Se trata de un fármaco de administración oral con una potente capacidad de inhibir la actividad tirosina quinasa de tres tipos de receptores de membrana: PDGFR (ver arriba), c-kit (ver arriba) y VEGFR. Este último, el receptor del factor de crecimiento endotelial, tiene actividad tirosina quinasa en su dominio intracelular y su activación conduce a la neoangiogénesis (ver capítulo más arriba).
Así pues, la doble actividad de sunitinib, a saber inhibidor de la proliferación de las células tumorales y de la neoangiogénesis, ha supuesto un rápido desarrollo de la investigación con el mismo sobre pacientes con cáncer de diversos tipos. Actualmente sunitinib tiene dos indicaciones aprobadas en Europa, aún no en nuestro país:
Cáncer de riñón: es el tratamiento de elección para carcinoma renal de células claras no operable o metastásico.
Tumores del estroma gastrointestinal (GIST, ver párrafo de imatinib): en aquellos pacientes que presentan re-crecimiento del tumor tras tratamiento con imatinib o cuando este último medicamento no se tolera.
En cuanto a los efectos secundarios del sunitinib, los más frecuentes son la fatiga, la pigmentación de la piel, náuseas, diarreas e hipertensión. Otros efectos secundarios más graves como la disminución de la fuerza de contracción del corazón, la hemorragia o el descenso en el número de plaquetas en la sangre son más raros. Este fármaco se ha de administrar con mucho cuidado en pacientes con problemas cardíacos o con hipertensión arterial mal controlada.
Sorafenib
Tiene el nombre comercial de Nexavar. Se trata de un fármaco que se administra oralmente y actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa dependiente de múltiples receptores de membrana (muy similar a Sunitinib, ver más arriba). Tiene, al igual que Sunitinib, actividad antiproliferativa y de disminución de la formación de nuevos vasos para el tumor (neoangiogénesis).
Está aprobado para su uso en cáncer de riñón en estadios avanzados en el que ha demostrado mejorar la supervivencia.
Sunitinib es asimismo, el primer fármaco con eficacia probada en un tipo de tumores, los hepatocarcinomas, que, hasta la presente, no disponían de ningún tratamiento médico eficaz.
El perfil de efectos secundarios es también muy similar al del Sunitinib: fatiga, alteraciones de la piel (enrojecimiento, dolor e incluso formación de ampollas en las casos más extremos), alteraciones gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea) e hipertensión. Asimismo se ha de ser precavido en su administración en pacientes con problemas cardiológico previos. En general, sin embargo, estos efectos secundarios no suelen ser graves y es un tratamiento muy bien tolerado.
Lapatinib (Tyverb®)
Es una pequeña molécula inhibidora de la actividad tirosina cinasa del receptor Her-2 (ver trastuzumab más arriba). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con sobre-expresión de Her-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal, en cáncer de mama Her-2 positivo, cuando trastuzuamb ya no es eficaz. Sin embargo se estudia cual de los dos fármacos dirigidos, trastuzumab o lapatinib, es más eficaz. Lapatinib es un fármaco oral, como prácticamente todos los inhibidores de la tirosina cinasa.
Pazopanib (Votrient®)
Es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de los receptores de VEGFR, PDGFR y c-Kit. Estos receptores celulares están fuertemente involucrados en la angiogénesis (ver más arriba) por lo que pazopanib es un potente agente antiangiogénico. Asimismo, pazopanib inhibe directamente el crecimiento de las células tumorales que dependen de estos receptores para crecer. Actualmente pazopanib está indicado en carcinoma de células renales, tanto en primera línea como tras fallo de otros agentes.
Tomado de http://www.seom.org/
Científicos del Centro Médico de la Universidad de Columbia (EE.UU.) han demostrado que dos enzimas relacionadas -fosfoinosítido-3-quinasa (PI3K), gamma y delta- desempeñan un papel clave en el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda de células T, una leucemia infantil altamente agresiva, que es difícil de tratar. El estudio también mostró que un inhibidor doble de PI3K gamma/delta -desarrollado por Gilead Sciences- puede prolongar significativamente la supervivencia en un modelo de ratón de la enfermedad.
El estudio, publicado en la revista Cancer Cell, muestra además que el inhibidor dual previene la proliferación, y para reduce a tasa de supervivencia de las células T humanas. «Claramente, tenemos un medicamento muy eficaz contra este tipo de cáncer, en ratones», afirma el coordinador del estudio, Thomas Diacovo. En su opinión, «si esta estrategia de tratamiento puede, de manera segura, atacar selectivamente la actividad de estas enzimas en las células T de los tumores, en humanos, podría ser capaz de reducir la necesidad de usar quimioterapia convencional. Este sería un importante avance para ayudar a reducir la toxicidad de los medicamentos en los pacientes jóvenes».
Células T
Este tipo de leucemia se origina durante el desarrollo de las células T, un tipo de glóbulo blanco; entonces, las células T anormales se multiplican rápidamente, invadiendo y alterando la función de los órganos vitales. La leucemia linfoblástica aguda de células T, por lo general, comienza en la infancia, pero también puede aparecer en la edad adulta. La enfermedad se produce por mutaciones en el ADN, que permiten que las células cancerosas continúen creciendo y dividiéndose; si no se trata, es invariablemente fatal. La enfermedad es altamente resistente a la quimioterapia, en comparación con otras formas de leucemia, y la tasa de recaída es del 25 por ciento en niños, y del 50 por ciento en adultos.
«Se han conseguido grandes avances en el tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas infantiles en los últimos años, con una tasa de curación cercana al 90 por ciento», explica Diacovo, quien agrega que, «desafortunadamente, este no es el caso de este tipo de leucemia. Además, el tratamiento convencional de quimioterapia para estar enfermedad es bastante tóxico -un problema particular para los niños, que tienen una vida entera por delante, y son propensos a desarrollar cánceres secundarios y otras complicaciones como resultado de su tratamiento
Tomado de http://www.abc.es/salud/noticias/posible-terapia-para-leucemia-infantil-11783.html
La clave para tratar uno de los tipos más comunes de la leucemia humana -la leucemia mieloide aguda (LMA)- puede estar en las mutaciones en un gen llamado FLT3, según una nueva investigación, dirigida por científicos de la Universidad de California, en San Francisco (UCSF). Publicado esta semana en ‘Nature’, el trabajo valida ciertas mutaciones activadoras en el gen FLT3, como objetivos para la terapia de la leucemia mieloide aguda, un hallazgo de importancia crítica para el desarrollo de nuevos fármacos.
«Estas mutaciones son de alta importancia para la supervivencia de las células leucémicas que las protegen», afirma el doctor Neil Shah, quien dirigió la investigación, «nuestros resultados también identifican las mutaciones resistentes a los medicamentos en el FLT3, las cuales representan objetivos de alto valor para el futuro desarrollo futuro de fármacos».
El nuevo trabajo también sugiere el motivo por el que antiguos medicamentos, desarrollados para tratar la leucemia mieloide aguda, han fracasado previamente en los ensayos clínicos. El problema con estos medicamentos no fue la falta de precisión, sino de eficacia: su objetivo era el objetivo correcto, pero no lograban alcanzarlo con la suficiente fuerza.
El objetivo de la nueva terapia es eliminar las célulascancerosas, por completo -años de descubrimientos indican que muchas personas con leucemia mieloide aguda tienen mutaciones en el gen FTL3,lo cual llevó a los científicos a especular que la focalización en este gen mutado puede ser una forma efectiva de combatir el cáncer.
La causa de los fracasos anteriores se reduce a una de dos razones posibles: o bien las mutaciones en FTL3 no son clave para el desarrollo del cáncer y para que las células de leucemia sobrevivan, o bien las drogas utilizadas no podían alcanzar el grado necesario de la inhibición del gen FLT3. Ahora, el nuevo trabajo de Shah, y suscolaboradores, ha demostrado que el fracaso se debía a la última opción mencionada.
Los investigadores trabajaron con ocho pacientes con leucemia que participaban en un ensayo clínico con un compuesto conocido como AC220, el primer inhibidor clínicamente activo del FLT3; los ocho pacientes recayeron después de lograr remisiones con AC220.
En colaboración con Pacific Biosciences, una compañía de Menlo Park, en California, se adaptó una nueva tecnología de secuenciación para detectar, de forma más sensible y precisa, las mutaciones resistentes a los medicamentos. El equipo demostró que, en los ocho casos, una o más de estas mutaciones evolucionaron en el momento en que la enfermedad resistente al AC220 continuó desarrollándose.
Ahora, los científicos están buscando compuestos que puedan dirigirse específicamente a estas mutaciones resistentes al AC220, y ya han identificado varios candidatos prometedores, uno de los cuales, está siendo evaluado en un ensayo clínico, en la UCSF, por Catherine Smith, que trabaja en el laboratorio de Sha y es coautora del artículo.
MADRID, 15 Abr. (EUROPA PRESS)
