Bajo esta compleja denominación se agrupa una serie de moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular (ver dibujo 1) de los receptores de membrana desencadenando la cascada de transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.

Tal y como se ha descrito anteriormente, cuando el receptor de membrana, sea del tipo que sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática5. En muchos casos la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es del tipo llamado tirosina quinasa. Sería demasiado complejo describir en detalle qué es la reacción tirosina quinasa, baste decir que es un tipo de interacción entre proteínas que permite que una proteína active o inactive a otra haciéndola pasar de un estado de reposo a otro de actividad o viceversa.

Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso enzimático, son los llamados inhibidores de la tirosina quinasa.
Erlotinib

Con nombre comercial Tarceva® se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa de administración oral asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [ver cetuximab y panitumumab].Ha alcanzado su aprobación como tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la quimioterapia convencional de primera línea.

Existe un amplio debate en la comunidad científica sobre qué tipo de alteración molecular del EGFR se asocia a más eficacia de erlotinib. Es decir, existe evidencia de que, cuando el receptor de membrana en cuestión tiene una u otra alteración particular en su estructura molecular, erlotinib parece ser más o menos eficaz para acabar con el tumor. Sin embargo las investigaciones al respecto todavía no son definitivas.

De modo muy grosero parece que erlotinib es particularmente eficaz cuando el caso del cáncer de pulmón se produce en mujeres, sin antecedentes de hábito tabáquico y con el tipo de cáncer de pulmón denominado adenocarcinoma. Esto es, sin embargo, una observación muy general que admite muchos matices.

Otra situación clínica en que erlotinib ha obtenido indicación es el tratamiento del cáncer de páncreas no resecable, en combinación con quimioterapia. Aunque la respuesta a tratamientos de este tumor es muy tímida, la adición de erlotinib a la gencitabina (quimioterápico) aumenta la tasa de control de la enfermedad.
Gefitinib (Iressa®)

Es un fármaco con similar mecanismo de acción que el anterior. Tanto erlotinib como gefitinib son inhibores de la actividad titrosina quinasa del receptor de EGFR. Al igual que erlotinib, gefitinib está indicado en el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras de EGFR.
Imatinib

Tiene el nombre comercial de Glivec®. Se trata de un fármaco oral que ha supuesto, posiblemente junto a Herceptin®, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos.

Imatinib actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa de tres tipos de proteínas:

* La proteína bcr-abl que es la que se produce en aquellos casos de leucemia del tipo llamado mieloide crónica que se dice que tienen el cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría).
* El receptor c-kit. Es un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular. Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación.
* El receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (receptor PDGFR) que es de la misma familia que c-kit.

Esta triple actividad de imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos:

La leucemia mieloide crónica Ph+: el crecimiento de las células tumorales depende de la actividad tirosina quinasa de la proteína bcr-abl con lo cual imatinib es muy activo en esta enfermedad y está aprobado cuando no está indicada la realización de un transplante de médula ósea o tras fallo de tratamiento con interferón.

Los tumores del estroma gastrointestinal o GIST (del inglés Gastro-Intestinal Stromal Tumors). Este tipo de tumores malignos son poco frecuentes y se derivan del tejido que da consistencia a la pared del tubo digestivo (en contraposición al epitelio, ver más arriba, del que se derivan la mayoría de los tumores del tracto digestivo). Estos tumores se originan más frecuentemente en el estómago o en el intestino delgado y, cuando no pueden ser operados o ya han dado metástasis, prácticamente no disponían de ningún tratamiento efectivo hasta la aparición de imatinib. Son tumores en cuyas células se encuentra frecuentemente mutado c-kit y que dependen mucho de esta vía de activación para su crecimiento. De este modo, imatinib, está indicado en el tratamiento de los GIST no operables que presentan mutación de c-kit.

Asimismo, se utiliza como tratamiento complementario tras un cirugía completa, cuando el riesgo de que el tumor reaparezca es alto.

Los efectos secundarios originados por el tratamiento con imatinib son, en general, moderados, siendo los más frecuentes la fatiga, calambres, diarreas, nauseas, dolor abdominal o erupción cutánea.
Sunitinib

Nombre comercial Sutent®. Se trata de un fármaco de administración oral con una potente capacidad de inhibir la actividad tirosina quinasa de tres tipos de receptores de membrana: PDGFR (ver arriba), c-kit (ver arriba) y VEGFR. Este último, el receptor del factor de crecimiento endotelial, tiene actividad tirosina quinasa en su dominio intracelular y su activación conduce a la neoangiogénesis (ver capítulo más arriba).

Así pues, la doble actividad de sunitinib, a saber inhibidor de la proliferación de las células tumorales y de la neoangiogénesis, ha supuesto un rápido desarrollo de la investigación con el mismo sobre pacientes con cáncer de diversos tipos. Actualmente sunitinib tiene dos indicaciones aprobadas en Europa, aún no en nuestro país:

Cáncer de riñón: es el tratamiento de elección para carcinoma renal de células claras no operable o metastásico.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST, ver párrafo de imatinib): en aquellos pacientes que presentan re-crecimiento del tumor tras tratamiento con imatinib o cuando este último medicamento no se tolera.

En cuanto a los efectos secundarios del sunitinib, los más frecuentes son la fatiga, la pigmentación de la piel, náuseas, diarreas e hipertensión. Otros efectos secundarios más graves como la disminución de la fuerza de contracción del corazón, la hemorragia o el descenso en el número de plaquetas en la sangre son más raros. Este fármaco se ha de administrar con mucho cuidado en pacientes con problemas cardíacos o con hipertensión arterial mal controlada.
Sorafenib

Tiene el nombre comercial de Nexavar. Se trata de un fármaco que se administra oralmente y actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa dependiente de múltiples receptores de membrana (muy similar a Sunitinib, ver más arriba). Tiene, al igual que Sunitinib, actividad antiproliferativa y de disminución de la formación de nuevos vasos para el tumor (neoangiogénesis).

Está aprobado para su uso en cáncer de riñón en estadios avanzados en el que ha demostrado mejorar la supervivencia.

Sunitinib es asimismo, el primer fármaco con eficacia probada en un tipo de tumores, los hepatocarcinomas, que, hasta la presente, no disponían de ningún tratamiento médico eficaz.

El perfil de efectos secundarios es también muy similar al del Sunitinib: fatiga, alteraciones de la piel (enrojecimiento, dolor e incluso formación de ampollas en las casos más extremos), alteraciones gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea) e hipertensión. Asimismo se ha de ser precavido en su administración en pacientes con problemas cardiológico previos. En general, sin embargo, estos efectos secundarios no suelen ser graves y es un tratamiento muy bien tolerado.
Lapatinib (Tyverb®)

Es una pequeña molécula inhibidora de la actividad tirosina cinasa del receptor Her-2 (ver trastuzumab más arriba). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con sobre-expresión de Her-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal, en cáncer de mama Her-2 positivo, cuando trastuzuamb ya no es eficaz. Sin embargo se estudia cual de los dos fármacos dirigidos, trastuzumab o lapatinib, es más eficaz. Lapatinib es un fármaco oral, como prácticamente todos los inhibidores de la tirosina cinasa.
Pazopanib (Votrient®)

Es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de los receptores de VEGFR, PDGFR y c-Kit. Estos receptores celulares están fuertemente involucrados en la angiogénesis (ver más arriba) por lo que pazopanib es un potente agente antiangiogénico. Asimismo, pazopanib inhibe directamente el crecimiento de las células tumorales que dependen de estos receptores para crecer. Actualmente pazopanib está indicado en carcinoma de células renales, tanto en primera línea como tras fallo de otros agentes.

Tomado de http://www.seom.org/

Se consideran neoplasias mieloides relacionadas o secundarias a tratamiento (NM-t ) todas las enfermedades hematológicas de origen mieloide que se observan en pacientes tratados con agentes citotóxicos debido a enfermedades neoplásicas (benignas o malignas) o autoinmunes. Las NM-t son, principalmente, leucemias mieloides agudas, síndromes mielodisplásicos y neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas secundarias a tratamiento. (Ver más)

La hemofilia es un trastorno hemorrágico con disminución o ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII o del IX. Las primeras descripciones de esta enfermedad son tan antiguas como la propia humanidad. A lo largo de los años, la hemofilia ha sido nombrada «enfermedad real» debido a que la padecieron diversos miembros de las familias reales europeas. En la actualidad, mediante estudios moleculares, se encontró el defecto genético causante de la enfermedad en los varones hemofílicos de la familia de la Reina Victoria y se encontró que sus descendientes padecieron una hemofilia B severa. El fenotipo de esta enfermedad es hemorrágico; se observan sangramientos en diversos sitios de la economía condicionados fundamentalmente por los niveles del factor deficiente. Existen otros factores que intervienen en las características fenotípicas variables de estos pacientes, entre ellos: las características intrínsecas de los factores VIII/IX, la presencia de genes modificadores y factores ambientales que influyen sobre la severidad de la enfermedad. (Ver más)

La enfermedad de Castleman (EC) es un raro desorden linfoproliferativo de etiología desconocida, caracterizado por el crecimiento expansivo del tejido linfático. Sinónimos de la EC son la hiperplasia angiofolicular, la hiperplasia nodular linfoide y el hamartoma linfoide angiomatoso. La hiperplasia nodular linfoide fue descrita por Benjamín Castleman en 1954 a raíz de un grupo de pacientes con grandes masas mediastínicas que parecían timomas. En 1972, Keller denominó esta entidad como EC y clasificó 81 casos, desde el punto de vista histológico, en una variedad hialinovascular y una variedad de células plasmáticas.

 Es la existencia de un pequeño número de células malignas que no son detectadas con la metodología convencional. En la actualidad, las estrategias terapéuticas empleadas en el tratamiento de las leucemias y linfomas consiguen una elevada tasa de remisiones completas, definida como la ausencia de células tumorales detectadas mediante técnicas citomorfológicas (límite de detección del 5%). Sin embargo, muchos pacientes van a recaer de su enfermedad debido a la existencia de este pequeño número de células malignas.  Entre las técnicas de estudio de EMR inicialmente utilizadas (cultivos celulares, hibridación in situ, contenido de ADN, etc.), las dos que se emplean en la práctica actual son las técnicas de inmunofenotipo mediante citometría de flujo y la técnicas de PCR cuantitativas, ya que presentan las características esenciales de una técnica de ERM

Tomado de http://www.seth.es/ponencias/2011/prog-edu/Utilidad-practica-clinica-deteccion-enfermedad-minima-residual.pdf

Sorafenib es el primer agente inhibidor oral de multicinasas. Se trata un agente antitumoral que se incluye formalmente en el grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa , cuya cabeza de serie es el imatinib. Como tal, sorafenib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas. Adicionalmente, sorafenib es capaz de inhibir otras proteína cinasas , de tipo serina/treonina , específicamente sobre las RAF (A, B, C), que están implicadas en numerosos procesos celulares y que han sido identificadas como elementos clave en la señalización y en la angiogénesis tumorales.

Entre los receptores de tipo tirosina cinasa (RTK) inhibidos por sorafenib se encuentran los de Factores de Crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), Factores de Crecimiento Endolial Vascular (VEGFR), el Factor Neurotrófico derivado de Células Gliales (RET), Factor de Células Precursoras (SCF/KIT) y Tirosina cinasa del Fms tipo 3 (FLT3).
Alrededor de un tercio de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) presentan mutaciones en la tirosincinasa similar a FMS-3 (FLT3), que se asocian con mayor leucocitosis, mayor infiltración de blastos en la médula ósea, mayor porcentaje de recaída y menor supervivencia, a la vez que presentan menores tasas de remisión completa y mayores tasas de muerte durante la inducción. Por este motivo, los agentes dirigidos contra la FLT3 podrían tener un papel importante en el tratamiento de la LMA. En el 25% de los adultos jóvenes con LMA se observa duplicación interna en tándem (internal tandem duplication, ITD) en el dominio yuxtamembrana del gen FLT3, que produce proteínas funcionales con actividad quinasa que activan vías de señalización como STAT5 y MAP. Los distintos tipos de mutación y la cantidad de material genético involucrado tienen importancia pronóstica. Además, existirían otros mecanismos que afectan la señalización mediada por el FLT3, como la autofosforilación del FLT3, las mutaciones en el dominio tirosincinasa (TKD) de FLT3, las mutaciones que afectan los codones 835 y 836 en el segundo dominio de la quinasa, las mutaciones puntuales y las mutaciones en el asa de activación del gen, entre otras; aún no se ha determinado la significación clínica de estas mutaciones, ya que se han asociado tanto a pronóstico favorable como malo. Se determinó que los compuestos como lestaurtinib, midostaurin y tandurinib, que inhiben la autofosforilación del FLT3, producen inhibición de la proliferación celular e inducen la apoptosis, y podrían ser clínicamente eficaces en los pacientes con LMA.

La mielofibrosis primaria se caracteriza por una expansión clonal de la célula madre hematopoyética con una proliferación reactiva no clonal de los fibroblastos y fibrosis de la médula ósea, por lo que ocurre una hematopoyesis extramedular. Desde su descripción en 1879,1 la mielofibrosis primaria (MP) ha recibido en la bibliografía médica más de 20 denominaciones diferentes. Las más comunes son: mielofibrosis idiopática, mielofibrosis con metaplasia mieloide, metaplasia mieloide agnogénica, mieloesclerosis con metaplasia mieloide, mielosis crónica no leucémica, mielosis granulocítica-megacariocítica crónica, entre otras.

En la MP hay una expansión clonal de la célula madre hematopoyética que se acompaña de una proliferación reactiva no clonal de los fibroblastos y fibrosis de la médula ósea. A medida que la médula se hace fibrótica, la hematopoyesis no se puede mantener, y ocurre una hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide), frecuentemente en el hígado y el bazo. Su etiología aún es desconocida.
Varios estudios señalan el origen de la MP en la célula madre hematopoyética con afectación clonal de los progenitores mieloides, megacariocíticos y eritroides, monocitos y linfocitos B y T. A diferencia de otros síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPc) exhibe una importante reacción del estroma medular que incluye fibrosis, osteosclerosis y angiogénesis.
En investigaciones realizadas en pacientes con MP se ha encontrado una mieloproliferación clonal con niveles aumentados de células estromales y proteínas de la matriz extracelular. Estos cambios en el microambiente de la médula ósea coexisten con alteraciones en el balance de citocinas intracelulares y extracelulares con potencial angiogénico, fibrogénico y osteogénico.
La mielofibrosis se puede presentar en 2 formas clínicas: como MP o secundaria. En la MP no existe ninguna enfermedad que la anteceda o acompañe ni hallazgo clínico, biológico o histopatológico que por sí solo sea patognomónico de esta enfermedad. Investigaciones realizadas en los últimos 30 años muestran que la MP tiene un fenotipo heterogéneo, lo que ha motivado la búsqueda de otros criterios que contribuyan al diagnóstico de esta enfermedad.
La MP es el SMPc de más baja prevalencia, aproximadamente de 0,3 a 2/100 000 habitantes. Se observa fundamentalmente en personas de piel blanca con una edad media de 67 años, aunque el 10 % de los pacientes tiene menos de 46 años. Sin embargo, puede presentarse desde el nacimiento hasta los 90 años, con una frecuencia similar en ambos sexos.

El síndrome de las plaquetas pegajosas es un trastorno plaquetario autosómico dominante considerado como una de las causas más frecuentes de eventos trombóticos, tanto arteriales como venosos. Este síndrome supone trastornos en la agregación de las plaquetas caracterizados por su incremento anormal. El mecanismo patogénico no se conoce; su existencia puede determinarse con las pruebas de agregación y adhesión plaquetarias. Tampoco se conoce su prevalencia, pero hay datos que sugieren que es frecuente. Algunos investigadores plantean que es responsable del 23 % de las trombosis arteriales inexplicables y del 14 % de las venosas, en las que no es posible identificar una causa. Ver más