Un fármaco en fase experimental, denominado ponatinib, podría constituir una nueva opción de tratamiento para pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) resistente a otras terapias, anunciaron investigadores en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrada en Atlanta en diciembre pasado. El ponatinib podría beneficiar también a pacientes con un tipo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) resistente a los tratamientos actualmente disponibles.

Este fármaco se creó con el objetivo de inhibir una variedad de formas mutantes de la proteína de fusión BCR-ABL asociadas a la farmacorresistencia, así como a la forma inalterada de la proteína. Esta proteína, la cual proviene de una anomalía genética conocida como cromosoma Filadelfia, estimula la sobreproducción de glóbulos blancos, una característica de la LMC.

«El fármaco ponatinib parece ser un tratamiento muy bueno para pacientes que se han quedado sin opciones porque los otros fármacos disponibles no han surtido efecto», dijo el doctor Jorge Cortes, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, uno de los investigadores principales.  «El fármaco mostró una tasa de respuesta muy alta en nuestros estudios, en los cuales había pacientes que habían recibido tratamientos muy fuertes.

Los resultados provienen de un estudio de fase II actualmente en curso que reunió a casi 500 pacientes con LMC que habían experimentado una recaída o cuya enfermedad era resistente o tenían LLA con cromosoma Filadelfia positivo, el cual también expresa BCR-ABL. Noventa por ciento de los participantes habían recibido anteriormente al menos dos inhibidores de BCR-ABL, tales como imatinib (Gleevec), dasatinib (Sprycel) o nilotinib (Tasigna).

La resistencia a estos fármacos a menudo se da por mutaciones en la proteína BCR-ABL. Gracias a su estructura química, el ponatinib se muestra efectivo contra todas las mutaciones conocidas de BRC-ABL, incluida una mutación denominada T3151, la cual está presente en aproximadamente 20 por ciento de los pacientes con LMC.

Resultados concordantes

En general, los nuevos resultados concordaron con los resultados de un reciente estudio clínico de fase I dirigido por los mismos investigadores. El estudio, el cual apareció el 29 de noviembre en el New England Journal of Medicine (NEJM), agrupó a 81 pacientes con cánceres sanguíneos resistentes, incluidos 65 con LMC y 5 con LLA y cromosoma Filadelfia positivo.

En ambos estudios, la mayoría de los pacientes experimentaron una respuesta hematológica completa (todos los conteos sanguíneos estaban normales) mientras recibían el tratamiento con ponatinib, una pastilla que se toma una vez al día. Y lo que es más importante, muchos pacientes alcanzaron un respuesta citogenética completa (no se identificaron células residuales con el cromosoma Filadelfia), anotaron los investigadores.

«Durante el estudio de fase I, fue emocionante ver reacciones al tratamiento en pacientes cuya enfermedad había evolucionado mientras seguían todos los tratamientos actualmente disponibles», dijo el coautor, doctor Michael Deininger, del Instituto Oncológico Huntsman de la Universidad de Utah. «La actividad de este fármaco en estos pacientes difíciles de tratar es realmente extraordinaria».

Los efectos secundarios del ponatinib incluyen inflamación del páncreas relacionada con la dosis, la cual fue controlable en casi todos los casos, dijeron los investigadores. Otro efecto secundario fue el sarpullido, el cual también se pudo controlar en general.

Los resultados son «muy alentadores», comentó el doctor John M. Goldman, del Imperial College London, en la nota editorial adjunta en el NEJM. El doctor Goldman afirmó que el ponatinib era un inhibidor de la tirosina cinasa de tercera generación que podría constituir el mejor de una serie de fármacos para controlar la LMC.

Necesidad de nuevos tratamientos

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) evaluó el ponatinib como tratamiento para la LMC o la ALL con cromosoma Filadelfia positivo resistente o que no responde a las terapias actuales y lo aprobó para estos usos el 14 de diciembre de 2012.

El tratamiento de la LMC ha progresado considerablemente desde que se dio a conocer el imatinib a finales de 1990, sin embargo, se necesitan nuevos tratamientos. «A pesar de lo bueno que son los tratamientos actuales para la LMC, algunos pacientes no reaccionan bien después de un largo período», señaló el doctor Cortes.

La enfermedad no responde al imatinib o se vuelve resistente a este fármaco en aproximadamente 25 por ciento de los pacientes con LMC. La resistencia a menudo es producto de mutaciones en la proteína BCR-ABL que impiden que el imatinib se una a la proteína BCR-ABL. Cerca de la mitad de estos pacientes se benefician de los inhibidores de BCR-ABL de segunda generación, dasatinib y nilotinib. Sin embargo, en muchos pacientes que inicialmente responden a estos inhibidores, a la larga la enfermedad se vuelve resistente a todos ellos.

El ponatinib fue un fármaco atractivo que mereció evaluación en la práctica clínica, explicó el doctor Cortes, pues fue diseñado molecularmente para superar estas limitaciones. «El fármaco se ha comportado tal y como lo esperábamos; fue muy eficaz», dijo.

Científicos del Centro Médico de la Universidad de Rochester 
(Reino Unido) han identificado una nueva razón por la que la leucemia 
mieloide aguda, uno de los cánceres más agresivos, es tan difícil de 
curar: un subconjunto de células que conducen a la enfermedad parecen 
tener un metabolismo mucho más lento que la mayoría de las células de 
otros tumores.
MADRID, 18 Ene. (EUROPA PRESS) –

    Este metabolismo más lento protege a las células de la leucemia en 
muchos aspectos importantes y les permite sobrevivir mejor, pero los 
investigadores también encontraron una droga experimental adaptada a 
este estado metabólico único y comenzaron a probar su capacidad para 
atacar la enfermedad, según informan los autores en las revista ‘Cell 
Stem Cell’.

    Como resultado de ello, uno de los autores, Craig T. Jordán, 
profesor en el ‘James P. Wilmot Cancer Center’ en la Universidad de 
Rochester, trabaja en la formación de una sociedad con un fabricante 
de fármacos para llevar a cabo pruebas adicionales en este campo. El 
compuesto en estudio de laboratorio se ha utilizado ya en los ensayos 
clínicos.

    «Atacar el metabolismo de las células madre de la leucemia es un 
enfoque único que creemos que tiene el potencial de ser ampliamente 
aplicada a varias formas de leucemia», dijo Jordan. En su opinión, lo 
interesante del trabajo es que se han identificado los medicamentos 
que se están desarrollando para su uso clínico, por lo que espera que 
haya pronto «un potencial significativo para mejorar la atención de 
pacientes con leucemia».

    El investigador principal, Eleni Lagadinou, dijo que cuando el 
equipo descubrió que el metabolismo de las células madre de la 
leucemia era tan diferente del resto de las células tumorales, se 
centraron sus esfuerzos en exactamente cómo funciona el proceso. En 
concreto, se vio que las células madre de la leucemia generan toda la 
energía que necesitan en una potencia celular llamado mitocondria, por 
medio de un proceso único, conocido como fosforilación oxidativa.

    En contraste, otras células cancerosas y las células madre 
normales se basan también en una fuente de combustible segunda, 
conocida como la glucólisis, para generar energía. Con esta nueva 
información, los investigadores exploraron las vías involucradas en la 
fosforilación oxidativa, con la mirada puesta en la búsqueda de un 
talón de Aquiles para detener el proceso, y  descubrieron que un gen 
importante, BCL-2, es elevado y central para la producción de energía 
de las células madre de la leucemia.

    El equipo también sabía que las drogas que inhiben BCL-2 se 
encuentran en diversas etapas de desarrollo en la industria 
farmacéutica, por lo que los científicos descubrieron dos compuestos y 
los pusieron a prueba en muestras de leucemia humana. Sus hallazgos 
mostraron que las drogas dejaban preferentemente muertas y 
metabólicamente inactivas las células madre leucémicas más lentas.

    La leucemia es conocida por su capacidad para permanecer en estado 
latente durante largos períodos, a pesar del tratamiento, pero de 
repente empezar otro asalto. «Este tratamiento es prometedor hacia una 
subpoblación de células leucémicas latenteso que está relativamente al 
margen de las drogas convencionales», celebró Lagadinou, para quien 
también es importante observar que las células normales no fueron 
afectadas por los compuestos, «ya que pueden utilizar vías 
alternativas para generar energía».

Unos 20 pacientes participarán en el proyecto Eurofancolen, destinado a tratar la enfermedad con una terapia génica basada en un vector lentiviral.

Los excelentes resultados de los estudios preclínicos en modelos in vitro e in vivo de anemia de Fanconi han propiciado la creación de un consorcio que ensayará en unos 20 pacientes con esta enfermedad una nueva terapia génica. El proyecto, denominado Eurofancolen, arrancó ayer bajo los auspicios del VII Programa Marco de la Unión Europea y la coordinación de Juan Antonio Bueren, jefe de la División de Hematopoyesis y Terapia Génica del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) y miembro del Ciber de Enfermedades Raras.

El estudio en fase I-II, en el que participarán once grupos de investigación de España, Francia, Reino Unido y Alemania, se dividirá en dos etapas. «Un primer ensayo será de colecta de las células madre hematopoyéticas y se realizará en aproximadamente veinte pacientes, y en un segundo estudio se llevará a cabo la infusión de las células corregidas genéticamente, y se efectuará en unos diez pacientes», según ha explicado Bueren.

La disparidad de individuos entre una y otra etapa se debe, según el investigador, a que «probablemente no todos los pacientes a los que se les extraigan las células cumplirán los criterios para la infusión».

El primer paso para la puesta en marcha de este proyecto fue la calificación de medicamento huérfano que la UE concedió al vector lentiviral desarrollado por el equipo de Bueren para el protocolo de terapia génica. El vector porta el gen denominado Fanca para facilitar la corrección de la alteración genética propia de la anemia de Fanconi.

Vector lentiviral
«Entre las principales ventajas de los vectores lentivirales cabe destacar que son muy eficaces para transducir células madre; pueden hacerlo sin necesidad de preestimular las células, es decir, con una manipulación muy modesta y, además, tienen unas características de seguridad muy ventajosas respecto a los vectores gamma-retrovirales que se han utilizado previamente en la clínica», ha indicado.

Además del vector, la otra gran fortaleza con la que contará el ensayo son los factores de crecimiento empleados para movilizar las células hematopoyéticas desde la médula ósea hasta la sangre periférica. Bueren ha precisado que «estos fármacos todavía no se han aplicado para la movilización de células madre de pacientes con anemia de Fanconi. Se han empleado en individuos con mieloma múltiple o en pacientes previamente tratados con quimio-radioterapia, todos ellos definidos como malos movilizadores». La anemia de Fanconi también se caracteriza por la dificultad para movilizar las células madre de los afectados.

La presentación de Eurofancolen tuvo lugar ayer en la sede madrileña del Ciemat, a la que acudieron la mayoría de los expertos europeos implicados. Casi todos ellos poseen una amplia experiencia en el desarrollo de terapias génicas; otros, en el estudio de la anemia de Fanconi.
enero 28/2013 (Diario Médico)

MADRID, 11 Feb. (EUROPA PRESS) –

    Un equipo internacional de investigadores ha probado una terapia molecular dirigida que logró erradicar la leucemia linfoide en modelos de ratón. Según describen los científicos en la revista ‘Cancer Cell’, su avance podría tener implicaciones directas para el tratamiento 
actual de la leucemia linfoide aguda (LLA) en las personas.
    Dirigido por investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (Estados Unidos) y el Instituto de Investigación Clínica de Montreal (Canadá), el equipo detectó que las células leucémicas dependen de una proteína llamada Gfi1 para la supervivencia, por lo que la extracción de la proteína en modelos de ratón de la enfermedad debilitó y mató las células de leucemia. Los autores creen que esto podría ser una alternativa para las leucemias más susceptibles a los tratamientos de quimioterapia y radiación, actuales tratamientos de primera línea para todos.
    «Las terapias de quimioterapia y radiación son muy inespecíficas y pueden ser tóxicas para los pacientes. Nuestros hallazgos sugieren que 
la combinación de la inhibición de la Gfi1 con estos tratamientos puede permitir el uso de dosis más bajas de citotóxicos y beneficiar directamente a los pacientes», dijo H. Leighton Grimes, PhD , coinvestigador principal del estudio e investigador en las divisiones 
de Inmunología Celular y Molecular y Hematología Experimental de Niños  de Cincinnati.
    Según el Instituto Nacional del Cáncer, la tasa de supervivencia global para todas las edades de las personas con LLA, un cáncer que afecta al as células de la sangre y el sistema inmunológico, es 66,4 por ciento y 90,8 por ciento de los niños menores de 5 años. Se presente con más recuencia en la primera década de la vida, siendo un tipo de leucemia común en niños desde la infancia a los 19 años, según la Sociedad de Leucemia y Linfoma de América, pero aumenta de nuevo en  personas mayores.
    Durante el inicio de una enfermedad como la LLA, señales de cáncer entre las células activan una proteína llamada p53, que se refiere menudo como el «guardián del genoma». Un represor del crecimiento del tumor, p53 normalmente inicia un programa de reparación del ADN que se supone que induce la muerte celular programada para detener o ralentizar la progresión del tumor.
    En el caso de la LLA, los investigadores dijeron que la enfermedad se centra en la proteína Gfi1, que tiene un papel importante en el desarrollo normal de las células linfoides. Los análisis de todos los modelos de ratón y de tumores humanos primarios mostraron que Gfi1 se sobreexpresa en el estado de la enfermedad.
    Cuando los investigadores quitaron Gfi1 en tumores de ratón linfoides establecidos, la leucemia retrocedió a través de p53 inducida por la muerte celular. A continuación, para ver si la eliminación de Gfi1 sería eficaz en humanos modelados con la enfermedad, el equipo de investigación insertó células de leucemia de células T de pacientes humanos en ratones y la inhibición de Gfi1 detuvo la progresión de la leucemia humana de los animales, sin efectos nocivos.

MADRID, 4 Feb. (EUROPA PRESS) –

    Científicos del NYU Langone Medical Center’s Cancer Institute, en Estados Unidos, han detectado una serie de mutaciones genéticas que 
podrían estar ligadas a la resistencia y a las recaídas de la leucemia linfoblástica aguda, el cáncer infantil más común.

    Según han explicado los autores en el último número de la revista ‘Nature Genetics’, es la primera vez que la reaparición de estos tumores se asocia a una anomalía genética, aún cuando reciben dosis  muy altas de quimioterapia o reciben un trasplante de médula ósea.
    Esta leucemia afecta cada año a cerca de 6.000 personas en Estados Unidos y es responsable de más de uno de cada cuatro casos de cáncer 
en niños, por lo que los autores de dicho hallazgo defienden que  podría ayudar a los médicos a detectar precozmente las células  resistentes a la quimioterapia para cambiar a una estrategia  terapéutica diferente antes de que la enfermedad empeore.
    Gracias a los últimos tratamientos se ha conseguido que la tasa de 
curación de estos pacientes se acerque a casi un 80 por ciento. En  cambio, aún sigue habiendo algo más de un 20 por ciento de los  afectados cuyo pronóstico es especialmente y acaban recayendo de la 
enfermedad.   Los investigadores sospechaban de que la reaparición de la  enfermedad podía deberse a la resistencia a los medicamentos, pero los 
estudios realizados no confirmaron tal relación. En esta ocasión, Carroll y su equipo analizaron durante tres años varias muestras de médula ósea de pacientes pediátricos para obtener más pistas sobre la progresión de la enfermedad.
    Con la ayuda del Children’s Oncology Group, un consorcio  multi-institucional de ensayos clínicos financiado por el Instituto  Nacional del Cáncer, los investigadores analizaron la secuenciación completa del ARN de 10 niños con leucemia linfoblástica de células B,  el subtipo más común de todas las leucemias.
    Para cada paciente, el equipo reconstruyó la secuencia completa 
del ARN extraído de la médula ósea en tres momentos: el momento del 
diagnóstico, durante la remisión y, en caso de recidiva, algunos meses 
o años más tarde.
    En total, el proyecto requirió que los investigadores secuencia, o explicar, a 100.000 millones de letras del ARN. Al comparar el antes y 
después de las secuencias, el equipo encontró que cada paciente había 
adquirido entre uno y seis mutaciones que cambiaban el código genético 
en el curso de la enfermedad.
    En algunos casos, los investigadores fueron capaces de detectar 
estas mutaciones en un subconjunto muy pequeño (0,01 por ciento) de 
las muestras de tejido en el diagnóstico, lo que hace probable que 
estas células se expandieran por sus propiedades resistentes a los 
medicamentos.

20 MUTACIONES RELACIONADAS
    En total, el equipo documentó 20 mutaciones relacionadas 
específicamente con una recaída, que previamente habían estado 
implicadas en todas las recurrencias. Curiosamente, dos pacientes 
albergaban una mutación en el mismo gen, NT5C2, que codifica una 
proteína que regula normalmente algunos bloques de construcción usados  para construir ADN, pero también puede afectar a una clase importante  de fármacos llamados análogos de purina utilizados en todos los  tratamientos.
    Cuando los investigadores secuenciaron el gen completamente NT5C2 
en 61 casos pediátricos en los que todos los pacientes habían recidivado, encontraron cinco mutaciones más que alteran la región codificante del gen.
    Otros experimentos realizados sugieren que estas mutaciones NT5C2  
aumentan la actividad enzimática de la proteína, lo que hace que las 
células cancerosas sean más resistentes a un tratamiento de quimioterapia diseñado para forzar la apoptosis o muerte celular.
    Tras estos datos, Carroll admite que ahora los médicos pueden estar mejor equipados para identificar a pacientes con probabilidad de  recaída. «Tenemos la intención de probar un posible cribado mediante técnicas de secuenciación para detectar mutaciones en los genes NT5C2  u otras que indiquen una alteración relevante». Asimismo, también  trabajan en nuevas terapias que puedan inhibir tales modificaciones  genéticas.

Los primeros casos de autotransplante de células hematopoyéticas con fines terapéuticos para enfermedades atendidas por la especialidad de Ortopedia fueron realizados en la provincia de Holguín, con resultados muy favorables..
Las enfermedades tratadas a los pacientes intervenidos fueron una necrosis aséptica de la cabeza del fémur y una gonartrosis de rodilla, esta última bastante frecuente en la población.
Con esos tratamientos se dio punto final al entrenamiento de especialistas en Ortopedia del hospital clínico quirúrgico Lucía Íñiguez en tan novedoso manejo, que en esta ocasión contó con la asesoría de la doctora Aymara Baganet, del Instituto de Hematología de La Habana, y el doctor Fernando Cruz Tamayo, coordinador provincial en Medicina Regenerativa.
Por la parte de Ortopedia participó, como jefe de equipo, el doctor Alberto Rodríguez Gil, además de Filiberto Pérez Maldonado, ambos del «Lucía Iñiquez», donde se inició este tratamiento en la provincia, previsto a extenderse en el futuro hacia el «Vladimir Ilich Lenin».
Hasta el momento más de un centenar de pacientes han sido tratados a través de la Medicina Regenerativa en el «Lucía Íñiguez» con resultados alentadores en los casi tres años de la introducción de esa terapéutica en Holguín.

Publicado: | 05/03/2013 04:58:44 PN