Se denomina polimorfismo a las variantes alélicas que se presentan con una frecuencia mayor que 1 %. Los polimorfismos de nucleótidos aislados (SNPs, del inglés single nucleotide polimorfism) constituyen más de 90 % de las variaciones en el genoma humano.
Las modificaciones restantes se producen por inserciones, deleciones, duplicaciones repetidas y microsatélites.Las enzimas polimórficas involucradas en el metabolismo de la quimioterapia del cáncer participan en las reacciones siguientes:
* Reacciones de biotransformación de fase I, que provocan oxidación, reducción e hidrólisis. Son catalizadas sobre todo por el sistema enzimático citocromo P450 que producen metabolitos biológicamente activos. Se ha identificado el polimorfismo de varias isoenzimas de este citocromo implicadas en el metabolismo de la ciclofosfamida y la prednisona.
* Reacciones de biotransformación de fase II, en las que se conjugan moléculas activas con moléculas endógenas pequeñas. En este paso metabólico se han descrito polimorfismos genéticos de gran relevancia clínica para las enzimas tiopurina S metiltransferasa (TPMT), glutatión S transferasa (GST), metilén tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y N-acetil transferasa. Mediante estas reacciones se inactiva una gran variedad de quimioterápicos, fundamentalmente del grupo de antimetabolitos.
* Reacciones de biotransformación de fase III, que intervienen en los procesos de transporte al medio intracelular o extracelular de los metabolitos activos de los fármacos. La sobreexpresión de esta familia de proteínas transportadoras confiere resistencia a un amplio espectro de quimioterápicos, entre los que se encuentran las antraciclinas y los alcaloides de la vinca.
